В настоящий момент известно, что применение антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведет к закономерному росту устойчивости последних к используемым препаратам. Настораживающим фактом является и то, что в последнее десятилетие выделение резистентных возбудителей от пациентов с внебольничными инфекциями уже является «нормальным» явлением. Действительно, клинически значимый рост устойчивости к пенициллину и макролидам впервые продемонстрировали пневмококки – возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей [1]. Проблема селекции внебольничных MRSA и вызванных ими инфекций кожи и мягких тканей уже стала реальной в ряде зарубежных стран [2, 3]. В начале текущего тысячелетия исследователями отмечена тенденция роста продукции БЛРС грамотрицательными энтеробактериями – возбудителями осложненных абдоминальных инфекций [4].
Другим, еще более негативным феноменом использования АМП является и «параллельный ущерб», заключающийся в селекции полирезистентных микроорганизмов. Отличительным моментом параллельного ущерба как более широкого понятия является селекция резистентности не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антибактериальная терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся этиологически значимыми, более того – среди микроорганизмов, изначально даже не входивших в спектр активности препарата.
В свете концепции параллельного ущерба, в зоне «особого внимания» находятся как ряд устойчивых к антибиотикам возбудителей, так и некоторые классы АМП, использование которых сопровождается повышенным риском селекции таких микроорганизмов. Продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), метициллинорезистентный S. aureus (MRSA), ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE), неферментирующие продуценты метало-бета-лактамаз (МБЛ), C. difficile и некоторые штаммы энтеробактерий вызывают множество неоднородных, но преимущественно тяжелых инфекционных процессов, большинство из которых имеет нозокомиальную природу. Цефалоспорины относятся к наиболее часто используемому классу АМП, тем не менее, согласно данным исследований, они же являются и наиболее «неблагонадежными» антибиотиками, использование которых сопровождается выраженным параллельным ущербом. Карбапенемы и комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз являются в этом смысле относительно безопасными [5, 6 , 7].
Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в многоцентровом исследовании антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России (РеВАНШ), частота выделения БЛРС-продуцирующих энтеробактерий составляет 70,1% (n=726), причем подобный феномен характерен для 90,0% (n=334) штаммов K. pneumoniae и 67,4% (n=205) штаммов E. coli [8]. Эти неутешительные данные свидетельствуют, что для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, цефалоспорины, а также фторхинолоны не могут рассматриваться как адекватные средства.
В настоящее время при планировании эмпирической антибактериальной терапии следует учитывать возможность этиологической роли энтеробактерий и ацинетобактеров, устойчивых к карбапенемам. К наиболее негативной тенденции последних 5 лет следует отнести появление в России устойчивости к карбапенемам, связанной с продукцией различных карбапенемаз (KPC-типа, NDM-типа, VIM-типа, OXA-48-типа и др.). Более того, с возрастающей частотой регистрируются вспышки госпитальных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, а в отдельных стационарах формируются эндемичные очаги их распространения. Данные о распространении карбапенемазопродуцирующих энтеробактерий и ацинетобактеров на территории РФ крайне фрагментарны, имеются единичные публикации и достаточно многочисленные неопубликованные данные. В Санкт-Петербурге обнаружены представители всех 4-х глобально распространенных групп. Из Москвы и других регионов сообщают преимущественно о распространении карбапенемаз ОХА-48-типа. Есть все основания предполагать, что в обозримом будущем частота выделения карбапенемопродуцирующих энтеробактерий будет возрастать, так же как будет возрастать и количество охваченных регионов. Поэтому следует учитывать, что в настоящее время карбапенемы не являются такими же надежными и адекватными антибактериальными средствами при эмпирической терапии НП как ранее, и неудачи лечения этими антибиотиками возможны из-за устойчивых к ним возбудителей. Для продуцентов карбапенемаз характерна высокая частота ассоциированной устойчивости к антибиотикам разных групп, зачастую они сохраняют чувствительность только к тигециклину и полимиксинам (полимиксину В и колистину).
К сожалению, антибиотикорезистентность характерна не только для нозокомиальных штаммов микроорганизмов. В Европейском исследовании показано, что при внебольничных осложненных абдоминальных инфекциях выявлются энтеробактерии, продуцирующие БЛРС [9]. Важно отметить, что продуценты БЛРС характеризуются более высокой устойчивостью практически ко всем классам АМП. Как показало цитируемое исследование, только карбапенемы сохраняли высокую активность по отношению к энтеробактериям вне зависимости от наличия или отсутствия продукции ими БЛРС. В российском пилотном многоцентровом исследовании этиологии и антибиотикорезистентости возбудителей перитонитов установлено, что E. coli и Klebsiella spp. являлись наиболее частыми возбудителями перитонитов как внебольничной, так и нозокомиальной этиологии. Обобщенные данные свидетельствуют о более высоком уровне антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов возбудителей по сравнению с внебольничными: продукция БЛРС была выявлена у 21% внебольничных и 59% нозокомиальных штаммов, причем первое является довольно неожиданным и неприятным сюрпризом. Результаты большого количества исследований подтверждают зависимость между использованием цефалоспоринов и риском колонизации или инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий.
Так, анализируя вспышки инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями в нескольких больницах Бруклина, авторы показали, что потребление цефалоспоринов и азтреонама прямо коррелирует с частотой выделения БЛРС-продуцирующей K. pneumoniae и полирезистентных A. baumannii (p=0,05 и 0,03 соответственно) [10, 11]. Другие исследования, имеющие дизайн «случай-контроль», продемонстрировали зависимость между предшествующим использованием цефалоспоринов III поколения и риском инфицирования или колонизации БЛРС-продуцирующими энтеробактериями [12, 13].