В строгом смысле антибактериальные препараты следует подразделять на антибиотики (вещества биологического происхождения и их полусинтетические производные) и химиопрепараты (полностью синтетические соединения). Однако в настоящее время авторитетная международная организация Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ESCMID) считает возможным использовать термин «антибиотики» применительно как к антибиотикам в узком смысле, так и к химиопрепаратам [1]. В настоящем документе под антибиотикорезистентностью понимается устойчивость к антибиотикам в широком смысле.
Известны два принципиальных генетических механизма формирования и распространения антимикробной резистентности среди бактерий – возбудителей инфекций человека и животных:
- приобретение бактериями чужеродной генетической информации;
- модификация генома бактерий в результате мутаций.
Оба указанных механизма вызывают сходные, но не идентичные изменения структуры мишеней действия антибиотиков, механизмов их транспорта и метаболизма, приводящие к фенотипическому проявлению устойчивости к антибиотикам. Необходимо отметить, что указанные генетические и метаболические изменения возникают спонтанно и не являются следствием воздействия антибиотиков.
Однако в условиях прессинга антибиотиков устойчивые бактерии получают селективные преимущества для распространения. Условия существования бактерий в зависимости от интенсивности контактов с антибактериальными препаратами можно разделить на несколько основных групп. В подавляющем большинстве естественных экосистем бактерии подвергаются воздействию крайне низких концентраций соединений с антибактериальной активностью, вырабатываемых грибами и бактериями. Интенсивность воздействия антибиотиков на бактерии, находящиеся в организме условно здоровых людей и в их ближайшем окружении (прежде всего среди сельскохозяйственных животных), варьирует в разных странах в достаточно широких пределах в зависимости от практики этиотропной терапии амбулаторных инфекций и практики применения антибиотиков в сельском хозяйстве.
И, наконец, в условиях лечебных учреждений бактерии подвергаются практически постоянному воздействию высоких концентраций антибактериальных препаратов в различных комбинациях. При этом наиболее интенсивный прессинг отмечается в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОРИТ), что приводит к формированию генетических линий множественно устойчивых бактерий. Сформированные в ОРИТ резистентные бактерии могут выходить за пределы стационаров и распространяться в популяции здоровых людей, сельскохозяйственных и синантропных животных. Формирование и распространение устойчивых бактерий – естественный и неизбежный процесс, однако его скорость напрямую зависит от селективного прессинга антибиотиков, выраженность которого, в свою очередь, определяется объемом потребления этих препаратов как в медицине, так и в сельском хозяйстве (животноводстве и ветеринарии).
К сожалению, в последние десятилетия рост потребления антибиотиков во всех сегментах приобрел неконтролируемый характер. Оценивая закономерности распространения резистентности, следует отметить такой феномен, как «параллельный ущерб», заключающийся в селекции резистентности не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антибактериальная терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся этиологически значимыми, более того – среди микроорганизмов, изначально даже не входивших в спектр активности препарата. Учитывая тот факт, что в ближайшие несколько лет появление новых групп антибиотиков, преодолевающих наиболее актуальные механизмы резистентности маловероятно, особую актуальность приобретают мероприятия, направленные на снижение потребления антибиотиков, такие как стратегия контроля антибактериальной терапии.
Необходимо отметить, что полностью предотвратить формирование бактериями устойчивости к антибиотикам, вероятно, невозможно, реалистичной задачей может быть сдерживание распространения этого явления. При решении любой проблемы, в том числе и сдерживания антибиотикорезистентности, необходимо выделить наиболее существенные элементы, воздействие на которые может обеспечить скорейшее достижение цели. В 2013 году США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) опубликовали документ, классифицирующий резистентные бактерии по степени их угрозы системе здравоохранения, а в 2017 году классификацию резистентных бактерий по степени приоритетности разработки новых антибактериальных препаратов для их лечения опубликовала ВОЗ. Обе классификации представлены в табл. 3.
Таблица 3. Классификация антибиотикорезистентных бактерий по уровню угрозы здравоохранению и приоритетности разработки новых антибиотиков
&hide_Cookie=yes)
Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам. Эксперты обеих организаций (CDC и ВОЗ) единогласны в оценке распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к карбапенемам как наиболее серьезной угрозы, требующей немедленных действий, поскольку выбор препаратов для лечения инфекций, вызываемых этими бактериями, крайне ограничен. В течение первых 20 лет клинического применения карбапенемов эти антибиотики рассматривались как абсолютно надежные, устойчивость к ним среди представителей семейства Enterobacteriaceae описывали крайне редко, хотя среди P. aeruginosa устойчивость выявляли уже в конце 80-х гг. Чаще резистентность была связана со снижением проницаемости внешних структур бактериальной клетки, гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С и/или активацией систем выведения препаратов из бактериальной клетки.
Ситуация с резистентностью к карбапенемам принципиально изменилась после появления продуцентов карбапенемаз с плазмидной локализацией кодирующих генов. Количество известных карбапенемаз лавинообразно нарастает, однако глобальное распространение в настоящее время получили немногие представители класса В (металло-бета-лактамазы – МБЛ) – IMP-тип, VIM-тип и NDM-тип; а также класса А – КРС-тип и класса D – ОХА-тип. Перечисленные карбапенемазы в настоящее время распространены среди основных групп грамотрицательных бактерий, но при этом можно выделить и определенные особенности.
Среди Enterobacteriaceae, премущественно среди Klebsiella spp., распространены карбапенемазы типов КРС, ОХА-48 и NDM; среди P. aeruginosa – тип VIM; среди Acinetobacter spp. – типы ОХА-23, ОХА-40, ОХА-51 и ОХА-58. Первая публикация об обнаружении в десяти городах европейской и азиатской частей России P. aeruginosa, продуцирующих карбапенемазы VIM-типа, относится к 2006 году [2], в дальнейшем было установлено преимущественное распространение в Российской Федерации генетических линий ST235 и ST234 [3]. В 2012 году появились сообщения о выделении у Enterobacteriaceae на территории Российской Федерации карбапенемаз VIM-4 [4], OXA-48 [5], NDM-1 [6, 7]. В 2014 году было сообщено об обнаружении карбапенемаз КРС-типа [8].