Развитие цилиндроклеточного пищевода и собственно пищевода Барретта в настоящее время связывают не с проксимальной миграцией по пищеводу цилиндрического эпителия кардиального отдела желудка или с эзофагеальной гетеротопией эпителия желудка или кишки, а с многоэтапным процессом нарушения дифференцировки стволовых клеток многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода и, вероятно, эзофагеальных желез и их протоков под влиянием гастроэзофагеального рефлюкса на фоне хронического рефлюкс-эзофагита и определенной генетической предрасположенности.
Главными «кандидатами» на такие стволовые клетки становятся клетки базального слоя многослойного плоского эпителия и протоков подслизистых эзофагеальных желез. Электронно-микроскопически при пищеводе Барретта обнаруживают клетки-гибриды с ультраструктурными признаками как железистого, так и плоского неороговевающего эпителия.
Полагают, что вначале, при метаплазии многослойного плоского эпителия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в результате комплекса изменений, которые считаются высокоспецифичными для рефлюкса, возникает слизистая оболочка кардиального типа, наименее дифференцированная и состоящая только из слизепродуцирующих клеток. Такая метаплазия не воспроизводится любым другим известным агентом, вызывающим повреждение слизистой оболочки пищевода, — ни химическими веществами, ни лекарствами, ни коррозивными или инфекционными агентами. Другие виды повреждения плоского эпителия пищевода неспецифичны для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и могут возникать при других заболеваниях. Предполагается, что область метапластической трансформации эпителия пищевода в начале мала или имеет мозаичный характер, но изменения имеют тенденцию к быстрой кумуляции.
В морфогенезе пищевода Барретта обсуждается также роль кардиальных желез пищевода, в норме расположенных в собственной пластинке слизистой оболочки пищевода непосредственно под пластом многослойного плоского эпителия. Эти пищеводные железы локализованы преимущественно в дистальном (на протяжении 4 см выше пищеводно-желудочного соединения) и проксимальном отделах пищевода. Их клетки продуцируют нейтральные муцины (окрашиваются при ШИК-реакции). В отличие от них подслизистые железы пищевода считаются аналогом малых слюнных желез, располагаются на всем протяжении пищевода под мышечной пластинкой слизистой оболочки и их кислый секрет (сиаломуцины) окрашивается альциановым синим при рН 2,5. При повреждении плоского эпителия пищевода кардиальные железы в соответствующих условиях, возможно, могут пролиферировать и дифференцироваться в железистую слизистую оболочку различных гистологических типов, прежде всего кардиального.
Молекулярные агенты гастроэзофагеального рефлюксата и рецепторы стволовых клеток, которые становятся причиной переключения дифференцировки клеток слизистой оболочки пищевода, неизвестны. Доказано, что кислота действует в основном только как разрушающий межклеточные контакты «ключ», который «разрешает» доступ многим молекулам к стволовым клеткам базального слоя плоского эпителия. На роль молекул, влияющих на их дифференцировку, претендуют прежде всего холевая и дигидрохолевая желчные кислоты, которые дозозависимо увеличивают активность промоутеров генов Cdx1 и 2 и продукцию белков CDX1 и 2 кератиноцитами пищевода. Показано, что «генетическим переключателем», вызывающим кишечную дифференцировку в слизистой оболочке пищевода кардиального типа, считается активизация системы homeobox генов транскрипции Cdxl и Cdx2, экспрессированных в нормальной тонкой и толстой кишках. Эти гены в норме подавлены в пищеводе и желудке, но экспрессированы в большинстве случаев при пищеводе Барретта. Кишечные специфические факторы транскрипции CDX, Trefoil-пептиды и человеческий спазмолитический полипептид (hsp) — эти три группы специфических железистых маркеров повышенно экспрессируются при пищеводе Барретта по сравнению с плоским эпителием, подтверждая тот факт, что цилиндроклеточная трансформация плоского эпителия, возможно, служит ответом на хроническое воспаление, нарушающее процесс клеточной пролиферации и дифференцировки. Повышенная экспрессия в слизистой пищевода циклооксигеназы-2 (COX-2) — фермента, участвующего в регуляции воспаления и канцерогенеза, подтверждает эту гипотезу. Кроме того, исследования in vivo показали, что экспрессия гена COX-2 индуцируется желчными кислотами, компонентами желудочного секрета и даже может служить потенциальной мишенью хемопрофилактики пищевода Барретта.
В морфогенезе пищевода Баррета можно выделить несколько фаз. Вначале молекулы рефлюксата вызывают повреждение плоского эпителия пищевода и его метаплазию в слизистую оболочку кардиального типа. Далее рассматривают несколько вариантов развития событий. Во-первых, возможна реверсия к плоскому эпителию, хотя без лечения это маловероятно, но при соответствующей терапии типично восстановление пласта многослойного плоского эпителия, причем нередко вначале в виде очаговой плоскоклеточной метаплазии. Во-вторых, может прогрессировать хроническое воспаление с образованием эрозий и язв (варианты рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). В-третьих, могут появляться париетальные клетки с трансформацией слизистой оболочки кардиального типа в кардиальную кислотопродуцирующую и фундальную (что благоприятно, так как появление в ней очагов дисплазии считается маловероятным) или бокаловидные и другие клетки с развитием кишечной метаплазии. Показано, что кишечная метаплазия пищевода считается наиболее восприимчивым типом слизистой оболочки к действию канцерогенных веществ рефлюксата, и именно в ней возникают фокусы дисплазии. Этиология, патогенез и роль кишечной метаплазии в онкогенезе в пищеводе и желудке различны. Кишечная метаплазия в пищеводе развивается обычно в ранее сформированной слизистой оболочке кардиального типа, неполного типа и отличается высоким риском развития дисплазии и аденокарциномы, не связана с хеликобактерной инфекцией. По-видимому, дифференцировка слизистой оболочки кардиального типа с ее трансформацией в фундальную или кишечную метаплазию, а также появление фокусов дисплазии — часто параллельные процессы и носят мозаичный характер, что следует учитывать при диагностике пищевода Барретта.