3.1. Принципы терапии
Рекомендуется придерживаться специализированных алгоритмов в лечении иНЯ. При их отсутствии возможно использование общих принципов терапии иНЯ [42; 5; 35]:
Комментарии: Могут быть выделены следующие принципы купирования иНЯ:
Ступенчатая терапия. При лечении всех иНЯ используется ступенчатый подход. Начальная ступень выбирается, исходя из тяжести развившегося иНЯ, переход на более высокие ступени осуществляется при неэффективности проводимой терапии. Понижение терапии на более низкую ступень не осуществляется, отмена лечения происходит постепенно и медленно при условии значительного улучшения симптомов иНЯ. Обобщенная информация о ступенях терапии представлена в таблице 5;
Таблица 5. Ступени терапии иНЯ
| Категория | 1 ступень | 2 ступень | 3 ступень | 4 ступень |
| Показания к применению ступени | 1-2 ст. токсичности3 | 23-3 ст. токсичности | 4 ст., неэффективность предшествующей терапии | неэффективность предшествующей терапии |
| Препарат (иммунотерапевтическое средство) | Продолжение лечения | Перерыв в лечении1,2 | Отмена терапии4 | Отмена терапии |
| Симптоматическая терапия | Применяются | Усиленная | Усиленная | Максимальная |
| Иммуносупрессивные средства | Нет | ГКС (преднизолон** 1 мг/кг/ сут. внутрь или в/в) | ГКС (преднизолон** 2 мг/кг/сут. в/в) | ГКС (преднизолон** 4 мг/кг/сут. в/в) и ингибиторы цитокинов (ИЛ-6, TNF, например: инфликсимаб**, тоцилизумаб), цитостатики (циклофосфамид**, микофенолата мофетил**) |
1При применении ИФН возможно продолжение терапии без редукции доз (вне зависимости от уровня дозы) при иНЯ 2 ст., при повторных клинически значимых иНЯ 2 ст. – редукция доз препаратов в соответствии с рекомендациями в примечании 2.
2при применении ИФН при иНЯ 3 ст. после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66% от исходных, при необходимости дальнейшей редукции – отмена лечения.
3клинически незначимые иНЯ 2 ст.
4при развитии иНЯ на фоне комбинированной иммунотерапии возможен переход на монотерапию PD-1 ингибитором
Во время лечения иНЯ могут использоваться любые ГКС в эквивалентных дозах. Их применение не влияет на эффективность терапии [48]. Коэффициенты пересчета представлены в таблице 6. Дозы ГКС, используемые при парентеральном введении, эквивалентны дозам при пероральном приеме препаратов.
Таблица 6. Коэффициенты пересчета доз ГКС1
| Пересчет в дозы по препарату (который будет применяться) Б | Эквивалентная доза, мг | Применяемый препаратА |
| ПреднизолонА | МетилпреднизолонА | ДексаметазонА | ГидрокортизонА |
| ПреднизолонБ | 5 | 1С | 1,25 С | 6,6 С | 0,25 С |
| МетилпреднизолонБ | 4 | 0,8 С | 1 С | 5,3 С | 5 С |
| ДексаметазонБ | 0,75 | 0,15 С | 0,1875 С | 1 С | 0,0375 С |
| ГидрокортизонБ | 20 | 4 С | 5 С | 26,7 С | 1 С |
1Для вычисления дозы препарата, обозначенного в заголовке строки (Б), необходимо дозу применяемого препарата в столбце(А) умножить на коэффициент (С), т.е. Б=А х С. Пример: для вычисления дозы дексаметазонаБ (третья строка слева) при применении преднизолонаА в дозе 60 мг (столбец в применяемых препаратах), дозу преднизолона необходимо умножить на коэффициент в соответствующей строкеС (0,15), т.е. 60 х 0,15=9 мг дексаметазона.
За исключением ИФН и блинатумомаба дозы иммунотерапевтических средств не редуцируются в зависимости от развития иНЯ. Терапия либо продолжается в прежних дозах, либо полностью отменяется (в случае выраженного иНЯ или недостаточного контроля за иНЯ);
При проведении комбинированной иммунотерапии после развития иНЯ 3-4 ст. допустима отмена анти-CTLA4 терапии с продолжением терапии анти-PD1 препаратом в прежней дозе;
При развитии инфузионных реакций рекомендована замена препарата на другой препарат того же класса;
При применении ГКС необходимо применение противоязвенной терапии (омепразол или другие ингибиторы протонной помпы) и препаратов калия (аспаркам или панангин внутрь по 1 табл. 3 раза в день или другие препараты в эквивалентных дозах);
Длительность терапии ГКС должна быть не менее 1 мес. Возможны 2 варианта снижения дозы ГКС: быстрое и медленное снижение. Быстрое снижение это уменьшение дозы на 50% каждые 3 дня до достижения дозы в 1 мг/кг, далее переход на медленное снижение дозы преднизолона. При таком варианте необходим строгий контроль самочувствия, контроль уровня кортизола, АКТГ, натрия и калия не реже 1 раза в нед. При возникновении рецидивов иНЯ или признаков надпочечниковой недостаточности необходимо пользоваться только медленным вариантом снижением дозы ГКС. Медленное снижение это уменьшение дозы ГКС на 15-20% в неделю либо ступенчато (например, по 10 мг 1 раз в нед.), либо постепенно плавно – например, по 2,5 мг 1 раз в 2 дня (по преднизолону);