Лимфома из клеток мантии

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) составляет 2-7% от всех неходжкинских лимфом. В Западной Европе, Скандинавии и США её частота варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, причем у людей старше 65 лет заболеваемость возрастает до 3,9 на 100 000. Болеют преимущественно пожилые мужчины (медиана возраста 65-75 лет, М:Ж - 2-4:1). В США ежегодно заболевают почти 6000 человек, что косвенным образом свидетельствует о том, что в РФ ежегодно должно выявляться не менее 2500 новых случаев.

В подавляющем числе случаев лимфома представлена агрессивно протекающим заболеванием, вовлекающим различные группы лимфатических узлов, кольцо Вальдейера, печень, селезенку, костный мозг с лейкемическим составом периферической крови, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), орбиту и другие экстранодальные органы. ЛКМ характеризуется индолентным течением лишь в 10% случаев, что соотносится с отсутствием гиперэкспрессии SOX11, наличием мутаций в генах, кодирующих синтез тяжелых цепей Ig, спленомегалией и умеренным лейкоцитозом. В таких случаях, как правило, отсутствует значимое увеличение в размерах лимфатических узлов и вовлечение экстранодальных органов.

Диагностика

1. Критерии установления диагноза

Лимфома из клеток мантии - В-клеточная лимфома, характеризующаяся нодулярным, мантийным, диффузным типами роста или их сочетаниями. Морфологические варианты: классический (мелкоклеточный, классический) и бластоидный (плеоморфный и бластоидный).

Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, CD5+/CD43+, Cyclin D1+, BCL-2+, CD3-, CD23- (редкие случаи могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6). Индекс пролиферации < 30%, как правило, ассоциируется с благоприятным течением заболевания, при бластоидном варианте он может достигать 80-90%.

В сложных диагностических случаях целесообразно выполнение цитогенетического/FISH-исследования для выявления t(11;14).

В редких случаях, при типичной клинической и иммуноморфологической картине отсутствуют t(11;14)(q13;q32) и гиперэкспрессия cyclin D1, имеется гиперэкспрессия cyclin D2 или cyclin D3. В случаях cyclin D1-негативных лимфом из клеток мантии можно дополнительно использовать антитела к p27 (слабая ядерная экспрессия).

2. План обследования

После установления нозологического диагноза пациент должен быть обследован в соответствии со стандартами диагностики лимфом. Помимо стандартных диагностических процедур при бластоидном варианте и гиперлейкоцитозе желательно выполнение люмбальной пункции с цитологическим исследованием ликвора для исключения нейролейкемии, эзофагогастродуоденоскопии и фиброколоноскопии с множественными биопсиями слизистой, даже при отсутствии визуальных признаков поражения (биопсии слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, сигмовидной кишки, поперечной ободочной и слепой кишки). Кроме того, целесообразно выполнение иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи, определение уровня в—2 микроглобулина.

Для стадировании ЛКМ используется классификация Ann-Arbor, как при лимфоме Ходжкина и большинстве других лимфопролиферативных заболеваний. Однако из-за высокой частоты вовлечения периферической крови и костного мозга стадирование по Ann-Arbor не имеет прогностического значения.

Клинической системой прогнозирования течения ЛКМ является международный прогностический индекс лимфомы из клеток мантии - MIPI (Mantlecell lymphoma International Prognostic Index). Он включает такие параметры, как возраст, общее состояние пациента, уровень ЛДГ и количество лейкоцитов периферической крови. Его модификациями являются упрощенный индекс (sMIPI) и комбинированный биологический индекс (MIPIb), учитывающий количество клеток, экспрессирующих Ki-67. По нашему мнению предпочтительно использовать комбинированный биологический индекс. Формула расчета MIPI и MIPIb достаточно сложна, поэтому для их определения возможно использование специализированных калькуляторов в сети интернет. При отсутствии доступа к электронным ресурсам допускается применение упрощенного индекса (табл. 1).

Таблица 1

Упрощенный вариант прогностического индекса для лимфомы из клеток мантии

Низкий риск - 0-3 балла, промежуточный риск - 4-5 баллов, высокий риск - 6-11 баллов

Другими, наиболее часто выделяемыми факторами неблагоприятного прогноза являются бластоидный вариант заболевания и высокий уровень в—2 микроглобулина в сыворотке крови.

Польза проведения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при опухоли, исходно характеризующейся множественными экстранодальными поражениями очевидна по данным ретроспективных исследований: показана роль ПЭТ в оценке эффективности после завершения терапии. Проведение ПЭТ не исключает трепанобиопсии и исследования ЖКТ.

Лечение

Лечебная тактика ЛКМ сформирована на основании результатов рандомизированных клинических исследований и определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и соматическим статусом больных. Определяющим в стратификации больных является возможность проведения высокодозной индукционной ПХТ/консолидации аутологичной ТСКК.

К настоящему времени нет четких критериев, позволяющих выделить небольшую популяцию больных с «индолентной» ЛКМ. В редких случаях у пациентов с бессимптомным течением болезни при возможности соблюдения постоянного динамического наблюдения возможно использование тактики «наблюдай и жди».

Особенностью ЛКМ является рецидивирующее течение, несмотря на различные режимы терапии. Применение (R)CHOP-nogo6Hbix курсов эффективно только в достижении общего ответа (ОО): полные ремиссии (ПР) достигаются в трети случаев, а медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составляет 16-20 месяцев.

Использование терапевтических моноклональных антител, высокодозной индукционной терапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) превратились в наиболее эффективный способ достижения ПР, длительной БСВ и общей выживаемости (ОВ) у больных моложе 65 лет. Введение высоких доз цитарабина в схемы индукционной терапии позволило достичь общего ответа (ОО) в 90-95%, а ПР не менее чем в половине случаев. Такое лечение достоверно улучшает ОВ и БРВ больных, кроме пациентов с высоким MIPI и бластоидным вариантом. Важной особенностью терапии ЛКМ является отсроченное достижение ответа и, как следствие, необходимость проведения от 6 до 8 курсов индукционной терапии.