Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30% от всех неходжкинских лимфом). Заболеваемость ДВКЛ составляет 4-5 на 100 000 населения в год. Риск развития болезни увеличивается с возрастом (медиана 63 года). Мужчины и женщины болеют ДВКЛ с почти равной частотой.
Диагностика
1. Критерии установления диагноза
Диагноз ДВКЛ устанавливается на основании морфоиммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Необходимые диагностические процедуры описаны в разделе, посвященном общим вопросам диагностики лимфом.
Морфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различных количественных соотношениях, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический.
Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов CD20, CD79a, PAX 5 (мономорфная интенсивная ядерная экспрессия), CD45 и не экспрессируют CD3. CD30 может экспрессироваться частью клеток с полиморфной/анапластической морфологией. CD10 определяется в 30-60% случаев, BCL-6 - в 60-90% случаев, BCL-2 - в 30-50% случаев, MUM.1 - в 35-65% случаев. CD5-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома встречается примерно в 10% наблюдений. В этих случаях необходимо иммуногистохимическое исследование с антителами к cyclin D1 для исключения полиморфноклеточного бластоидного варианта лимфомы из клеток мантии. Вместе с тем, до 20% ДВКЛ могут экспрессировать cyclin D1 (часть опухолевых клеток, слабая по интенсивности ядерная реакция).
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, как правило, характеризуется высокой митотической и пролиферативной активностью. Ki-67 экспрессируется в широком диапазоне: 40-90%, в отдельных наблюдениях превышает 90%.
Изучение профиля экспрессии генов (GEP) позволяет идентифицировать молекулярные подгруппы ДВКЛ, что имеет важное прогностическое значение: благоприятным признается GCB, неблагоприятным АВС тип. С помощью иммуногистохимического алгоритма с использованием суррогатных маркеров CD10, BCL-6, MUM.1 могут быть выделены подгруппы ДВКЛ (GCB и non-GCB), коррелирующие с профилем экспрессии генов (GEP). Несмотря на это, до настоящего времени лечебная тактика определяется без учета подгруппы ДВКЛ.
При возможности в диагностический алгоритм может включаться определение перестройки гена MYC (MYC-позитивная ДВКЛ встречается до 10% случаев). В ряде исследований при ДВКЛ, наряду с перестройкой гена MYC, одновременно могут обнаруживаться транслокация t(14;18)(q32;q21) и перестройка гена BCL6. Эти варианты заболевания обозначаются терминами DH (double-hit) или TH (triple-hit) лимфома. В классификации ВОЗ также отдельно выделена группа неспецифицированных В-клеточных лимфом, которые по морфологической, иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристикам занимают промежуточное положение (borderline cases) между ДВКЛ и лимфомой Беркитта. Все эти случаи, а также DH или TH лимфомы, наряду с MYC+ ДВКЛ, имеют крайне неблагоприятное течение - медиана выживаемости больных составляет от 2 до 18 месяцев.
2. Обследование, стадирование
Список обследований, которые должны быть выполнены пациентам с установленной ДВКЛ, представлен в разделе, посвященном общим вопросам диагностики лимфом.
При поражении параназальных синусов, яичек, эпидурального пространства, молочной железы, костного мозга показано выполнение диагностической люмбальной пункции. Вероятность вовлечения ЦНС также повышается в группе больных с высоким риском раннего прогрессирования по международному прогностическому индексу (IPI > 3).
Стадирование ДВКЛ проводится в соответствии с классификацией Ann Arbor.
Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных), который не потерял своего значения в условиях современных программ лечения. Прогностические модели типа aaIPI (скорректированный по возрасту), R-IPI (пересмотренный в эру ритуксимаба) или Е-IPI (шкала для пожилых) тестированы на меньшем числе больных и могут рассматриваться в качестве дополнительных прогностических конструкций.
Международный прогностический индекс (IPI):
- Возраст старше 60 лет
- ECOG > 2 низкий/промежуточный риск
- Повышение ЛДГ риск
- Стадия III-IV
0-1 фактор - низкий риск
2 фактора -
3 фактора - высокий/промежуточный
4-5 факторов - высокий риск
> 1 экстранодальной зоны поражения
Лечение
Выбор тактике лечения при ДВКЛ основываться на возрасте и соматическом статусе пациентов, а также на индивидуальном риске рецидива, определяемым определяемого в соответствии с критериями IPI.
Всем больным с высоким риском вовлечения ЦНС должна проводиться профилактика, которая включает 4 интратекальных введения метотрексата (15 мг), цитарабина (30 мг), дексаметазона (4 мг) и 2 системных введения высокодозного метотрексата (1,5-3 г/м2). Профилактика поражения ЦНС выполняется на ранних этапах (одно интратекальное введение на каждом курсе терапии), высокодозный метотрексат может быть введен внутривенно на 15-й день 1 или 2-ого и после завершения последнего курса лечения.
Поддерживающая терапия больным ДВКЛ не проводится.
1. Первая линия терапии в группе низкого и низкого/промежуточного риска
Стандартом лечения больных ДВКЛ низкой и низкой/промежуточной групп риска является 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21. Такой подход, по данным крупных рандомизированных исследований, позволяет более 80% больных пережить пятилетний рубеж.
В данной комбинации рекомендуется применение ритуксимаба для подкожного введения. Ритуксимаб для подкожного введения является более удобным для применения в сочетании с химиотерапией, т.к. не требует приготовления, исключает возможные ошибки в дозировании, предоставляет экономию ресурсов здравоохранения, является более удобной формой для пациентов и медицинского персонала. В регистрационном клиническом исследовании было показано, что подкожная форма ритуксимаба является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Первую дозу ритуксимаба все пациенты должны получить путем внутривенного введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м2. Ритуксимаб в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии в фиксированной дозировке 1400 мг, независимо от площади поверхности тела.