Хронический лимфолейкоз

Заболеваемость

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в Европейских странах составляет 4:100 000 в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет >30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в Европейских странах составляет 69 лет. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян.

Диагностика

1. Критерии диагноза

Лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз - это В-клеточная опухоль из мелких лимфоидных клеток с примесью пролимфоцитов и параиммунобластов. Компактное расположение пролимфоцитов и параиммунобластов образует псевдофолликулярные структуры.

Лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз характеризуется гетерогенной экспрессией CD20, коэкспрессией CD5, CD23, CD43. Результаты иммунологического окрашивания с антителами к CD38 и ZAP-70 коррелируют с прогнозом.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на терапевтическую тактику, является делеция 17p. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющих показания к началу терапии. Не рекомендуется проводить исследование FISH пациентам, у которых нет показаний к началу терапии. Кроме того, желательно исследовать наличие t(11;14), t(11q;v), +12, del(11q), del(13q).

Для постановки диагноза хронического лимфолейкоза требуется анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Диагноз устанавливается при выявлении более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови. Клетки ХЛЛ экспрессируют антиген CD5 и В-клеточные маркеры CD19, CD20, и CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b на клетках ХЛЛ ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах. Для лимфомы из клеток мантийной зоны также характерна экспрессия CD5, но не характерна экспрессия CD23.В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз характеризуется высокой экспрессией CD20; на клетках В-ПЛЛ в 50% случаев отсутствует CD5. В мазке крови клетки ХЛЛ выглядят как лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром и частично агрегированным хроматином, без отчетливого ядрышка. Возможна примесь более крупных атипичных клеток, клеток с расщепленными ядрами и пролимфоцитов, это не противоречит диагнозу ХЛЛ. При выявлении более 55% пролимфоцитов в крови диагностируется В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток - теней Г умпрехта.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопений при условии, что число В-лимфоцитов в крови не превышает 5 х 10⁹/л. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла. В гистологических препаратах морфологический субстрат представлен диффузным ростом небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, без отчетливых ядрышек. В срезах ткани лимфатического узла нередко присутствуют фолликулоподобные структуры - псевдофолликулы, так называемые зоны роста, представленные увеличенным количеством параиммунобластов, клеток с морфологией пролимфоцитов с различимыми ядрышками. Псевдофолликулы могут демонстрировать слабую ядерную экспрессию Cyclin D1.

ХЛЛ или лимфому из малых лимфоцитов можно заподозрить у пациента с небольшим лимфоцитозом, но числом В-лимфоцитов <5 х 10⁹/л в крови. Если по данным физикального обследования, КТ у пациента не выявляется лимфаденопатии, спленомегалии, а также нет цитопении, диагностируют моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ). МВКЛ - не заболевание, а состояние предрасположенности к ХЛЛ с частотой прогрессии в ХЛЛ 1 - 2% в год. Критерии диагноза ХЛЛ, ЛМЛ и МВКЛ графически представлены на схеме 1.

Схема 1.

Критерии диагноза ХЛЛ, МВКЛ, ЛМЛ

У 3-5% больных ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов (аналога ХЛЛ) развивается крупноклеточная лимфома или лимфома Ходжкина. Появление крупноклеточной лимфомы на фоне ХЛЛ называется синдромом Рихтера. Появление лимфомы Ходжкина на фоне ХЛЛ называется ходжкинской трансформацией. Во всех случаях локального увеличения лимфоузлов или существенного изменения клинической картины болезни необходимо делать биопсию лимфоузла или экстранодального очага. Без морфологической верификации этот диагноз не ставится.

2. План обследования

1. Осмотр с пальпацией лимфоузлов, печени, селезенки, осмотром миндалин

2. Сбор анамнеза: контакт с потенциальными мутагенами, наследственность по онкологическим заболеваниям, наличие случаев НХЛ/ХЛЛ у кровных родственников. Выраженная генетическая предрасположенность проявляется тем, что вероятность выявления заболевания у непосредственных родственников пациента достигает 10%. Семейные случаи определяются как наличие диагноза ХЛЛ у >2 родственников в одном или в соседних поколениях.

3. Оценка соматического статуса по ECOG

4. Оценка коморбидности по шкале CIRS

5. Общий анализ крови c определением уровня тромбоцитов и ретикулоцитов

6. Исследование коагулограммы

7. Общий анализ мочи

8. ЭКГ

9. Иммунофенотипирование крови, если не выполнялось ранее²⁰

10. Миелограмма

11. Биохимический анализ крови, включающий определение белка, креатинина,билирубина, мочевой кислоты, трансаминаз и ЛДГ.

12. Количественная оценка концентрации иммуноглобулинов А, М, G сыворотки

13. Прямая проба Кумбса

14. УЗИ органов брюшной полости.

15. Ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов

16. КТ органов 3-х полостей

17. Рентгенография грудной клетки

18. Определение маркеров вирусов гепатитов В²¹, С и цитомегаловируса

19. Цитогенетическое исследование и/или FISH²²

20. Инфекционный скрининг: объем обследования определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации. Он может включать, но не ограничиваться -посевами биологических сред на бактериальную и микотическую флору, ПЦР-диагностикой вирусных инфекций, определением аспергиллезного антигена, тестами на прокальцитонин и СРБ, определением токсинов А и В Cl. difficile в кале и т.д.