Гиперкальциемия представляет собой стойкое повышение уровня кальция в крови у доношенных новорожденных более 2,75 ммоль/л (уровень ионизированнного кальция сыворотки более 1,5 ммоль/л) и у недоношенных более 2,5 ммоль/л, если показатели сывороточных белков находятся в пределах нормы.
Существуют три основных патогенетических механизма, приводящих к развитию гиперкальциемии:
- наиболее частый — повышенная мобилизация кальция из кости;
- повышенное всасывание кальция из ЖКТ;
- снижение экскреции кальция с мочой или снижение реабсорбции костной тканью.
Этиология и классификация гиперкальциемии
Поскольку не существует классификации неонатальных гиперкальциемий, то мы приведем наиболее распространенные причины, существующие как у детей, так и у взрослых.
I. Гиперкальциемия на фоне повышенной мобилизации кальция из кости:
а) Онкогенного происхождения:
- метастатическая;
- неметастатическая — фактор, активирующий остеокласты (ФАО);
- простагландины (PgE2).
б) Эктопический гиперпаратиреоидизм:
Первичный:
- аденома,
- гиперплазия, o новообразования.
Вторичный:
- множественные эндокринные заболевания,
- тип I — опухоли гипофиза и поджелудочной железы,
- тип II — медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома.
в) Иммобилизация.
г) Гипертиреоидизм.
д) Интоксикация витамином D.
е) Почечная патология:
- хроническая почечная недостаточность,
- после трансплантации почки,
- диуретическая фаза острой почечной недостаточностия.
ж) Диуретики тиазидового ряда.
з) Интоксикация витамином А.
II. Гиперкальциемия вследствие повышенного всасывания кальция из желудочного-кишечного тракта:
а) Саркоидоз.
б) Интоксикация витамином D.
в) Молочно-щелочной синдром.
III. Гиперкальциемия, вследствие сниженной реабсорции кальция остеокластами:
Аутосомно-рецессивный остеопороз.
IV. Гиперкальциемия вследствие снижения почечной экскреции кальция:
а) Наследственные заболевания (синдром Сотоса).
б) Диуретики тиазидового ряда.
V. Смешанная группа:
а) Надпочечниковая недостаточность.
б) Туберкулез.
в) Бериллиоз.
г) Диспротеинемии.
д) Полицитемии.
е) Усиленное питание.
У ребенка с гиперкальциемией, особенно если она манифестирует рано, необходимо исключить онкогенные заболевания, например клеточную мезобластическую нефрому (инфантильную почечную фибросаркому) [51].
Наиболее частые причины неонатальных гиперкальциемий [6, 44]:
- Ятрогенные гиперкальциемии (обращаем внимание, что в эту группу входят гиперкальциемии, вызванные не только избыточным введением кальция, но и передозировкой диуретиков тиазидового ряда и витамином D; проведение полного парентерального питания без дотации фосфора) [52]. Указывают на частое развитие гипофосфатемии и гиперкальциемии у детей, родившихся со ЗВУР, на второй неделе жизни при проведении полного парентерального питания [53].
- Гиперпаратиреоз (первичный и вторичный). У детей раннего возраста в данном случае, как правило, речь идет о первичном гиперпаратиреозе, обусловленном гомозиготной мутацией в гене, кодирующем кальций-чувствительный рецептор. Первичный гиперпаратиреоз приводит к опасным для жизни гиперкальциемии, нефрокальцинозу, деминерализации костей, неврологическим нарушениям. Методом выбора является резекция паращитовидных желез. До операции высокую терапевтическую эффективность продемонстрировали бифосфонаты [54]. Некоторые дети требуют достаточно срочной операции [55, 56]. У детей, родившихся от матерей с первичным гиперпаратиреозом, из-за рака околощитовидных желез, описана гиперкальциемия [57]. Очень важно провести дифференциальную диагностику между первичным гиперпаратиреозом и доброкачественной семейной гипокальцийурической гиперкальциемией. Последняя форма является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся пожизненной гиперкальциемией, гипокальциурией, повышенным уровнем паратгормона. По наблюдениям, данная форма является доброкачественной и больные не требуют паратиреоидэктомии, поскольку в отличие от больных с первичным гиперпаратиреозом, у пациентов не развивается остеопения и почечно-каменная болезнь [58, 59]. Мутации при доброкачественной семейной гипокальцийурической гиперкальциемии очень многочисленные [60]. В связи с этим нельзя не обратить внимание, что у детей от матерей, заболевших первичным гиперпаратиреозом во время беременности, также часто развивается гиперкальциемия. К настоящему времени описаны больные, в том числе и с хирургическими вмешательствами во время беременности в связи с первичным гиперпаратиреозом, у которых беременность закончилась благополучно. У детей также не было осложнений [61].
- Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия.
- Синдром Williams.
- Некрозы подкожной жировой клетчатки.
- Гиперпростагландинемия, Е-синдром. Некоторые авторы считают этот синдром «антенатальным аналогом» синдрома Барттера [62]. Дети, как правило, рождаются преждевременно от многоводной беременности, имеют полиурию, гиперкальциурию, нефрокальциноз, гиперкальциемию.
- Тяжелая инфантильная гипофосфатазия.
- Гипофосфатемический рахит недоношенных.
- Семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия.
- Опухоль, секретирующая пептид, родственный паратиреоидному гормону. Например, доброкачественная врожденная аденомиосаркома [63].
- Синдром «голубых пеленок».
- Тиреотоксикоз.
- Гипервитаминоз А.
- Прием матерью больших доз витамина D.
У любого ребенка с выраженной неонатальной гиперкальциемией должна быть заподозрена и исключена наследственная природа расстройства. Как правило, дети имеют еще ряд фенотипических характеристик, позволяющих заподозрить тот или иной синдром. Так, в синдромокомплекс Williams входят: «эльфоподобное» лицо, надклапанный стеноз аорты, задержка психомоторного развития, инфантильная гиперкальциемия. У некоторых больных выявляют удлинение интервала QT [64]. Пораженный ген в настоящее время картирован, он находится в 7q11.23, поэтому возможно подтверждение диагноза [65].