4.1. Регуляция системы комплемента в норме
Активация системы комплемента осуществляется тремя основными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Общей точкой, на которой сходятся все три пути, является расщепление С3 компонента комплемента. Нарушения, лежащие в основе развития аГУС, касаются альтернативного пути активации комплемента.
В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3Ь может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. На чужеродной (например, бактериальной) поверхности С3Ь связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется СЗ-конвертаза (комплекс СЗЬВЬ). Последняя многократно усиливает расщепление С3 за счет формирования т.н. «петли амплификации». При присоединении к СЗ-конвертазе дополнительных фрагментов СЗЬ образуется С5-конвертаза (СЗЬВЬ(СЗЬ) - энзиматический комплекс, расщепляющий С5-компонент комплемента. При расщеплении С5 образуется С5Ь фрагмент, запускающий сборку мембраноатакующего комплекса С5Ь9 (МАК), который вызывает лизис бактериальных клеток.
Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции СЗЬ. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембрано-связанными - мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD).
Фактор комплемента H (CFH) — основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента. Он блокирует образование С3-конвертазы и напрямую ускоряет ее распад. Кроме того, фактор Н является кофактором CFI в инактивации C3b, которая приводит к образованию неактивного фрагмента iC3b, неспособного связываться с фактором В для образования С3-конвертазы. Молекула CFH имеет две области связывания С3Ь. Первая локализуется в N-концевой части, где связывание С3Ь регулирует амплификацию альтернативного пути комплемента в плазме. Вторая область связывания находится в С-концевой части молекулы, в 19 и 20 экзонах, связывание с которыми нарушает способность С3Ь фиксироваться на поверхности эндотелия, что приводит к локальной инактивации альтернативного пути. Таким образом, CFH принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента. Кроме того, установлено большое значение CFH в регуляции функции тромбоцитов за счет блокирования активации комплемента на их поверхности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению функциональной активности и способствует снижению риска тромбообразования.
Фактор комплемента I (CFI) - сериновая протеаза, которая расщепляет С3Ь, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых и/или мембраносвязанных кофакторов.
Мембранный кофакторный протеин (MCP) - интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3Ь и является дополнительным кофактором для CFI.
Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) - эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI. Связывает C3b, ускоряя его инактивацию CFI в присутствии CFH.
Таким образом, регуляция альтернативного пути комплемента осуществляется четырьмя белками - факторами H, I, MCP и THBD, взаимодействие которых приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b, блокируя тем самым ключевой механизм активации - образование все больших количеств С3-конвертазы с последующей безудержной продукцией МАК.