Исключительно редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным. Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетрадой: болью, патологическими переломами, компрессией спинного мозга и гиперкальциемией. Все эти явления в иностранной литературе описываются под термином skeletal-related events (SRE) – «события, связанные с костной системой», в России принят термин «костные осложнения». Костные осложнения также включают лучевую терапию с паллиативной целью (устранение изнуряющей боли) и ортопедическое пособие (предотвращение или лечение патологических переломов).
Часто именно боль является первым клиническим симптомом метастазов в кости (в 71 % случаев), при этом более половины больных трактуют ее как непереносимую. Причинами боли могут быть опухолевая инфильтрация нервных окончаний; механическая стимуляция рецепторов из-за растяжения тканей растущим метастазом; субклинический или клинический перелом; химическая стимуляция рецепторов биологически активными простагландинами (PGE1 и PGE2), высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе. Последний механизм, вероятно, является доминирующим. Для устранения боли, связанной с осложнениями, классифицированными как костные осложнения, наряду с наркотическими анальгетиками как минимум 40 % пациентов требуется хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия.
Патологические переломы наряду с болевым синдромом и гиперкальциемией являются характерными для клинической картины метастазов в кости. При тщательном поиске переломы позвонков могут быть выявлены у 46 % больных метастатическим РМЖ, которые сопровождаются усилением болей, кифозом, снижением роста и иногда параплегией. Приблизительно у одной четверти больных РМЖ с метастазами в кости наблюдаются патологические переломы длинных трубчатых костей. Риск патологических переломов в длинных трубчатых костях коррелирует со степенью деструкции кортикального слоя. Перелом становится вероятным при разрушении кортикального слоя более чем на 50 %.
Компрессия спинного мозга в ряде случаев является состоянием, требующим экстренной медицинской помощи. Симптомами компрессии спинного мозга являются выраженная боль (95 %), прогрессирующая мышечная слабость (76 %), нарушение функции органов малого таза (57 %) и нарушение чувствительности (51 %). Длительное сдавление или деформация нервных тканей приводит к необратимому параличу.
Гиперкальциемия, наблюдающаяся у 30–40 % больных РМЖ с метастазами в кости, еще совсем недавно являлась наиболее частым из жизнеугрожающих «метаболических» осложнений злокачественных опухолей. С внедрением остеомодифицирующих агентов (ОМА) гиперкальциемия, в отличие от вышеперечисленных осложнений, стала потенциально обратимой. Клинические симптомы данного костного осложнения появляются у больного при уровне кальция в сыворотке выше 2,9–3,0 ммоль/л.
Лечение больных РМЖ с метастазами в кости направлено на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни и заключается в мультидисциплинарном подходе, предусматривающем:
- прежде всего, эффективную лекарственную (гормоно-, химиои таргетную) терапию с учетом биологического подтипа РМЖ;
- назначение ОМА (бисфосфонатов и ингибиторов RANK-лигандов) c момента диагностики костных метастазов, не дожидаясь появления костных осложнений (боли, патологических переломов, компрессии спинного мозга и гиперкальциемии и т. д.);
- хирургическое лечение для терапии и профилактики костных осложнений;
- проведение дистанционной или системной лучевой терапии в целях профилактики и лечения костных осложнений.
ОМА (бисфосфонаты и ингибиторы RANK-лигандов) применяются у больных РМЖ с метастазами в кости в целях профилактики и лечения костных осложнений. ОМА не заменяют противоопухолевое лечение и применяются независимо от него. В период терапии ОМА больным следует назначать кальций (1200–1400 мг) и витамин D (400 МЕ) в целях предотвращения транзиторной гипокальциемии и повышения уровня паратиреоидного гормона.
Клодроновая кислота – представитель 1-го поколения бисфосфонатов – является аналогом естественного пирофосфата. Формы выпуска препарата: пероральная (в капсулах) и инъекционная (в ампулах). При приеме внутрь в кровь поступает не более 1–5 % от введенной пероральной дозы клодроновой кислоты. Поэтому принимать препарат необходимо за 1 ч до еды, так как возможно взаимодействие с продуктами, содержащими кальций или другие 2-валентные ионы металлов. O’Rourke et al. (1993) показали эффективность однократной инфузии препарата в дозе 1500 мг, при этом продолжительность введения должна составлять 4 ч (более быстрая инфузия сопровождается внутрисосудистым связыванием кальция и может привести к развитию острой почечной недостаточности). В целях профилактики нефротоксичности следует обеспечивать достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и уровень кальция в сыворотке крови.
Памидроновая кислота – представитель 2-го поколения бисфосфонатов (азотсодержащих), механизм действия которых обусловлен способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что приводит к их апоптозу. Памидроновую кислоту рекомендуется применять в дозе 60–90 мг внутривенно в виде 2–4-часовой инфузии с интервалом 3–4 нед. Несмотря на подтвержденный дозозависимый эффект памидроната, более высокие дозы его практически не используются из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В рандомизированном исследовании P. Major et al. (2001) в сравнении с клодроновой кислотой препарат более выраженно снижал риск костных осложнений.
Ибандроновая кислота (ИК) – представитель 3-го поколения бисфосфонатов. Бисфосфонат, содержащий один атом азота, зарегистрирован для лечения метастазов РМЖ в кости и гиперкальциемии в 2 формах. ИК применяется в дозе 2–6 мг в сутки в виде 15-минутных внутривенных инфузий 1 раз в 3–4 нед. Применение интенсивного курса терапии ИК в дозе 4 мг в течение 4 последовательных дней приводит к выраженному и длительному снижению интенсивности боли по сравнению с исходным уровнем. В отличие от памидроновой кислоты, увеличение дозы ИК не приводит к нарушению минерализации костной ткани или увеличению частоты побочных эффектов. Для ИК не характерна нефротоксичность, поэтому обязательный мониторинг креатинина и мочевины не требуется. При метаанализе нескольких рандомизированных исследований было показано, что ИК снижает риск костных осложнений в среднем на 30 %. Аналогичные результаты показаны при использовании препарата ежедневно внутрь в дозе 50 мг.