Токсичность, метаболизм, токсикокинетика метанола и патогенез отравления метанолом
Токскикокинетика
Метанол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови обнаруживается уже через час после его перорального приема. Он достаточно равномерно распределяется в тканях, наибольшая его концентрация определяется в богатых жидкостью органах. В неизмененном виде метанол обнаруживается в биосредах в течение 3-5 и даже 7 суток. В течение нескольких суток он может элиминироваться слизистой желудка и повторно всасываться в кровь. Выделение метанола осуществляется легкими с выдыхаемым воздухом и почками – на их долю приходится 50 и 10% от общего количества поступившего вещества соответственно. Примерно 20% принятого метилового спирта выделяется с мочой в виде муравьиной кислоты, которая определяется в моче до 5- 7 суток с момента приема яда. В качестве диагностического теста возможно определение муравьиной кислоты в крови и моче, которое необходимо проводить обязательно количественно, так как эта кислота - естественный метаболит. Метанол как и этанол метаболизируется идентичной группой ферментов, но при скорости, составляющей 1/7 - 1/5 скорости метаболизма этилового спирта или 25 мг/кг массы тела в час, что объясняет сравнительную отсроченность его токсических эффектов. Так же как и у других спиртов, процесс метаболизма метанола не зависит от его концентрации в крови. Смертельная доза метанола может составлять от 50 г и выше.
Метаболизм метилового спирта протекает по типу "летального" синтеза - с образованием более токсичных метаболитов: формальдегида, который в 33 раза токсичнее исходного продукта и муравьиной кислоты. Формальдегид частично связывается с белками, а частично окисляется до муравьиной кислоты. Метаболизм формальдегида протекает по двум основным направлениям – с участием тетрагидрофолиевой кислоты и восстановленного глутатиона. Окисление формальдегида до муравьиной кислоты протекает быстро, в то время как кислота метаболизируется очень медленно. Наибольшей окислительной способностью обладает ткань печени. Метаболические превращения не являются единственным способом выведения его из организма. Значительная часть метанола выводится через легкие.
Основной механизм действия и патогенез отравления
Метанол. Действие психотропное (наркотическое), нейротоксическое (дистрофия зрительного нерва), нефротоксическое.
Метанол как таковой оказывает психотропное (наркотическое) воздействие на ЦНС, в то время как большинство других его эффектов являются следствием тяжелого декомпенсированного метаболического ацидоза. При этом, метаболический ацидоз, сопутствующий отравлению метанолом, вызван образованием и накоплением как муравьиной, так и молочной кислоты. Соответственно снижению рН увеличивается дефицит анионов (разница между общим числом катионов и анионов). Обычно указанный дефицит анионов составляет 18 ммол/L , но при тяжелых формах отравлений может быть в два и более раз выше нормы. Следует отметить, что степень тяжести этого отравления всегда находится в прямой зависимости от степени выраженности ацидоза.
Особую опасность представляет специфическое поражение глаз. Прием внутрь даже такого незначительного количества метанола как 4 мл уже может вызывать полную слепоту. По современным представлениям поражение глаз в виде поражения сетчатки и деградации зрительного нерва в первую очередь обусловлено воздействием формальдегида. При этом его функциональные нарушения (в форме светобоязни, мерцаний в глазах и мелькания "мушек" перед глазами) регистрируются уже при самых малых уровнях яда в крови (0,69 - 0,87 г/л). В свою очередь, расстройства зрения, свидетельствующие о начале органических повреждений сетчатки глаз и зрительного нерва ("белая пелена" перед глазами, нечеткость видения и диплопия) имеют более значительный уровень концентрационного порога (соответственно 1,20±0,40; 1,97±1,10 и 2,07±0,64 г/л).
Достаточно высока чувствительность к метанолу и у центральной нервной системы. Обычно на начальном этапе ЦНС реагирует лишь нейро-сенсорными расстройствами (при уровне 0,87±0,19 г/л - головной болью, при 1,28±0,66 г/л - головокружением). При дальнейшем возрастании концентрации яда присоединяются нарушения психической активности: оглушенность (1,51±0,20 г/л), возбуждение (1,75±0,40 г/л) и сопор (2,19±0,54 г/л).
Следует однако отметить, что при данном отравлении критическое состояние организма может наблюдаться только вслед за развитием тяжелого метаболического ацидоза, концентрационным порогом которого является содержание метанола в крови свыше 3,15±0,68 г/л.
Как правило смерть наступает на фоне глубокой комы, осложненной параличом дыхания и декомпенсированным шоком. Летальному исходу могут предшествовать опистотонус и судороги, концентрационные пороги которых соответственно равны 3,92±0,13 и 4,45±0,26 мкг/мл.
Тетрагидрофурфуриловый спирт. В организме яд подвергается биотрансформации при участии АДГ с образованием фурфурола, который частично выводится в неизмененном виде почками и легкими, однако метаболизм этого яда в организме недостаточно изучен. Данные по токсикокинетике практически отсутствуют. Смертельная доза при приеме внутрь составляет 30-60 мл при резко выраженной индивидуальной чувствительности к яду.
ТГФС является нервно-сосудистым ядом с ярко выраженными гепатотропными свойствами. Поражение центральной нервной системы доминирует на протяжении всего периода интоксикации, проявляясь в непродолжительном возбуждении, а затем в глубоком торможении коры больших полушарий с развитием токсической энцефалопатии. Отмечено генерализованное повышение проницаемости сосудистых стенок капилляров с развитием дистрофических процессов в почках, печени, миокарде и коре головного мозга.