Коньюгационные желтухи.
Желтуха, связанная с составом грудного молока наблюдается у 0,5–2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20-b-прегнандиола, 5-b- прегнан-3a, 20-b-диол) и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности [137]. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов. В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4–6 дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10–15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4– 6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16- й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 часа способствует быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40%. После возобновления кормления грудью матери НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем, длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.
Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея — Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке [137]. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.
В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы [138]. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8–10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на 3–6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса. В случае большой потери веса у детей на исключительно грудном вскармливании – необходимо обеспечить докорм ребенка
При отсутствии самостоятельного стула, рекомендации по его восстановлению (изменения характера вскармливания, газоотводные трубочки, свечи, клизьмы и т.д.)
Конъюгационная желтуха при гипотиреозе [140]. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферразы и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза является низкий уровень Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.
Наследственные формы конъюгационных желтух.
Синдром Жильбера [2] — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно- доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы. Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80–120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2–3- х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3–5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50–60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.
Синдром Криглера—Найяра [67,68] — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи при синдроме Криглера — Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы данного синдрома и в связи с этим выделяют 2 типа. Синдромом Криглера — Найяра 1 типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15–50-кратным превышением нормального уровня НБ сыворотки крови, которая во случаях (без лечения) сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т. е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10–16 часов в сутки. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера — Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риcке развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.