7. Рекомендации по мониторингу МРБ

Поставить закладку

Все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом полимеразной цепной реакции в момент установления диагноза, так как в 5-10% случаев при отсутствии классической транслокации (15;17) обнаруживается транскрипт PML-RARa.
Высокоэффективным методом диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ является метод dual-FISH, чувствительность которого составляет 1:1000, однако отсутствие маркера при этом исследовании не означает отсутствие минимальной резидуальной болезни. Отсутствие МРБ всегда должно быть подтверждено методом ПЦР.
Определение молекулярного варианта ОПЛ (PML-RARa, PLZF-RARa, NuMA-RARa, NPM-RARa и др.) может «подсказать», чувствительны ли опухолевые клетки к воздействию ATRA и мышьяка. Варианты ОПЛ с PLZF-RARa онкогеном плохо отвечают на терапию ретиноидами.
Варианты транскрипта PML/RARa (bcr1, bcr2, bcr3) и экспрессия транскрипта RARa-PML служат маркерами для мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ с транслокацией (15;17), но не определяют прогноз заболевания.
Мониторинг минимальной остаточной болезни необходим для определения терапевтической тактики при ОПЛ с самых ранних этапов постремиссионной терапии.
Достигнутая молекулярная ремиссия (метод ПЦР для определения молекулярной ремиссии должен выявлять не менее одной опухолевой клетки на 10 тысяч нормальных, то есть его чувствительность составляет 10^-4) является принципиальным моментом в лечении ОПЛ, поскольку отсутствие молекулярной ремиссии после выполнения интенсивной консолидации свидетельствует о неизбежном рецидиве и требует изменения терапевтической тактики.
Мониторинг минимальной остаточной болезни позволяет использовать более интенсивное лечение у больных, у которых риск развития рецидивов выше, в то время, как при меньшем риске больным может быть понижена интенсивность лечения, что позволит уменьшить как токсичность препаратов, так и вероятность возникновения вторичных опухолей
Больным, у которых после завершения интенсивной консолидации продолжает определяться химерный транскрипт (чувствительность метода 10-⁴), необходимо продолжить интенсивную терапию с целью предупреждения развития рецидива (использовать препараты мышьяка, предлагать больному трансплантацию аллогенных стволовых гемопоэтических клеток).
•Больным, у которых выявлен возврат минимальной остаточной болезни (молекулярный рецидив) необходимо продолжить и модифицировать терапию с целью предупреждения развития рецидива. В случае раннего, до года полной ремиссии, молекулярного рецидива следует модифицировать терапию (например, ввести в протокол цитарабин - провести программу 7+3 с даунорубицином в дозе 60 мг/м² в сочетании с 30 дневным приемом ATRA, постараться получать молекулярный ответ и обязательно реализовать проект ТКМ). При позднем рецидиве (от года до 2-х лет полной ремиссии) на фоне постоянной поддерживающей терапии следует также выполнить курс 7+3+ATRA (с идарубицином) с дальнейшей постоянной поддерживающей терапией.
При очень позднем молекулярном рецидиве (после снятия с программной терапии) оптимальным является применение препаратов мышьяка, но вследствие его отсутствия в списке зарегистрированных в РФ препаратов, можно рекомендовать монотерапию ATRA с частым контролем МРБ
Оптимальной терапией при развитии любого варианта молекулярного рецидива является терапия триоксидом мышьяка в течение минимум 6 месяцев.
Молекулярный мониторинг особенно важен в первые 12 месяцев после завершения интенсивной консолидации. По нашим наблюдениям у подавляющего большинства больных молекулярная ремиссия достигается после трех курсов химиотерапии, а большая часть молекулярных и/или гематологических рецидивов наблюдается через 18-24 месяца после достижения первой ремиссии.
Строгость в выполнении мониторинга в течение 12 месяцев после консолидации (~18 месяцев лечения) определяется исходным числом лейкоцитов, то есть у больных с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 10*10⁹/л маркеры МРБ необходимо мониторировать значительно чаще - 1 раз в 2-3 месяца, поскольку вероятность рецидива у них более высокая. У больных, у которых маркер МРБ персистирует и после третьего курса консолидации, необходимо рассматривать возможность изменения терапевтической тактики (применение мышьяка, выполнение аллогенной и мониторинг следует осуществлять после каждого нового последующего метода воздействия.
ПЦР-анализ клеток костного мозга является более чувствительным, чем ПЦР-анализ клеток крови. В нашем исследовании, помимо указанной закономерности, было обращено внимание и на возможность несоответствия результатов ПЦР, проводимой на клетках пунктата костного мозга, взятых из подвздошной кости и грудины. Мы определяли транскрипт PML-RARa в клетках, полученных из подвздошной кости, в то время как в клетках пунктата грудины транскрипт не выявлялся.
Прежде чем принимать терапевтические решения, основанные на данных молекулярного мониторинга, необходимо повторно получить положительный результат ПЦР-анализа. Причем, чтобы уменьшить вероятность получения ошибочных результатов из-за методических погрешностей или путаницы образцов, транскрипт PML-RARa должен выявляться при анализе свежеполученных клеток костного мозга. Все лаборатории, которые проводят ПЦР-анализ, на основании результатов которого изменяется терапия, должны иметь очень жесткий внутренний контроль качества выполнения анализов и участвовать во внешнем контролировании. По нашим наблюдениям, для исключения ошибок в диагнозе молекулярного рецидива следует выполнять одновременно dualFISH -анализ. В случае, когда при однократном определении транскрипта PML-RARa методом ПЦР получают положительный результат и при dualFISH-анализе, устанавливается молекулярный рецидив. Если отсутствует возможность выполнять dual-FISH анализ, то повторный ПЦР-анализ следует выполнять в более ранние сроки - через 14 дней после получения первых положительных результатов.
Мониторинг минимальной остаточной болезни следует проводить и у больных во второй морфологической ремиссии ОПЛ, особенно когда осуществляется подготовка к выполнению аутологичной трансплантации.
У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток не обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз в отношении безрецидивной выживаемости благоприятный.
У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз безрецидивной выживаемости неблагоприятный.
У больных, у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт не обнаруживается, а в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток он присутствует, или у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт обнаруживается, а в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток он отсутствует, прогноз по поводу безрецидивной выживаемости неопределенный. По нашим наблюдениям, при обнаружении транскрипта в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток при отсутствии его в костном мозге перед аутологичной трансплантацией, у больного прогноз неблагоприятный.
Определение маркеров минимальной остаточной болезни после аутологичной или аллогенной ТКМ позволяет выбирать необходимую терапевтическую тактику. Обнаружение транскрипта PML/RARa в течение 3 месяцев после ТКМ указывает на неизбежность рецидива и в указанной ситуации самым оптимальным препаратом является триоксид мышьяка.

Для продолжения работы требуется Регистрация

Предыдущая страница

Следующая страница