4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ

Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая небходимость длительного приема препаратов.

С целью минимизации побочных эффектов терапии целесообразно избегать смены аналогов препаратов.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAE v4.0 [25] -сокращенная версия которых приведена в прил.3, полная версия доступна по адресу http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

Г ематологическая токсичность

Частым побочным эффектом лечения ИТК в монорежиме и в особенности при комбинации ИТК с химиотерапией является снижение показателей крови: уровня гемоглобина с клиническими проявлениями анемического синдрома, нейтропения с возможным повышением частоты инфекционных заболеваний, тромбоцитопения с риском развития геморрагических осложнений.

Частота развития миелосупрессии 3-4 степени в ХФ ХМЛ на фоне терапии ИТК представлена в табл.15 (уровень доказательности А).

Таблица 15.

Частота гематологической токсичности 3-4 степени при применении ингибиторов тирозинкиназ 1 и 2 поколения в ХФ ХМЛ [42, 45] (уровень доказательности А)

*Указаны нежелательные явления, наблюдавшиеся у больных вне зависимости от наличия связи с терапией (по результатам международных исследований).

Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы [3, 6] (уровень доказательности А).

При нейтропении и тромбоцитопении 1- 2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется [3, 6] (уровень доказательности А).

В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [3, 6] (уровень доказательности А).

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0х109/л, тромбоцитов более 50х109/л возобновить терапию ИТК [3, 6] (уровень доказательности А):

• если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель - в сниженной на один уровень дозе (см. табл.5 и таб.6 - дозы ИТК);
• если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;
• при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК;
• при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3-4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата [3, 6] (уровень доказательности А).

Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [3, 6] (уровень доказательности А):

• При числе бластов менее 5% и снижении клеточности костного мозга следует прервать терапию. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 0,5х109/л и тромбоцитов более 50х109/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ.

При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии:

— при терапии иматинибом переход на терапию ИТК2;

— при терапии нилотинибом переход на терапию дазатинибом или наоборот;

— проведение другого вида терапии (химиотерапия, экспериментальное лечение).

При переключении с одного ИТК на другой существует значительная вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано с состоянием резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1-2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3-4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.

Негематологическая токсичность

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) - пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии.