Хронический лимфолейкоз

Заболеваемость

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в европейских странах составляет 4:100 тыс. в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 тыс. в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах - 69 лет. В России ХЛЛ выявляется реже, и медиана возраста на момент установления диагноза меньше соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян.

Диагностика

I. Критерии диагноза

Лимфоцитарная лимфома/ХЛЛ - это В-клеточная опухоль из мелких лимфоидных клеток с примесью пролимфоцитов и параиммунобластов. Компактное расположение пролимфоцитов и параиммунобластов образует псевдофолликулярные структуры.

Лимфоцитарная лимфома/ХЛЛ характеризуется гетерогенной экспрессией CD20, коэкспрессией CD5, CD23, CD43. Результаты иммуногистохимического окрашивания с антителами к CD38 и ZAP-70 не коррелируют с прогнозом.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является деле-ция 17р. Рекомендуется проводить скрининг на деле-цию 17р у всех больных, имеющих показания к началу терапии. Не рекомендуется проводить исследование FISH пациентам, у которых нет показаний к началу терапии. Кроме того, желательно исследовать наличие t(11;14), t(11q;v), +12, del(11q), del(13q).

Для постановки диагноза ХЛЛ требуются анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Диагноз устанавливается при выявлении более 5000/мкл В-лимфоцитов в периферической крови. Клетки ХЛЛ экспрессируют антиген CD5 и В-клеточные маркеры CD19, CD20, и CD23. Уровень экспрессии поверхностных Ig, CD20 и CD79b на клетках ХЛЛ ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах. Для лимфомы из клеток мантийной зоны также характерна экспрессия CD5, но не характерна экспрессия CD23. В-клеточный про-лимфоцитарный лейкоз характеризуется высокой экспрессией CD20; на клетках В-клеточного пролим-фоцитарного лейкоза (В-ПЛЛ) в 50% случаев отсутствует CD5. В мазке крови клетки ХЛЛ выглядят как лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром и частично агрегированным хроматином, без отчетливого ядрышка. Возможна примесь более крупных атипичных клеток, клеток с расщепленными ядрами и пролимфоцитов, это не противоречит диагнозу ХЛЛ. При выявлении более 55% пролимфоцитов в крови диагностируется В-клеточный пролимфоци-тарный лейкоз. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток - теней Гумпрехта.

Лимфому из малых лимфоцитов (ЛМЛ) диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопений при условии, что число В-лимфоци-тов в крови не превышает 5х109/л. Диагноз должен быть подтвержден биопсией ЛУ. В гистологических препаратах морфологический субстрат представлен диффузным ростом небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, без отчетливых ядрышек. В срезах ткани ЛУ нередко присутствуют фолликулоподобные структуры - псевдофолликулы, так называемые зоны роста, представленные увеличенным количеством параиммунобластов, клеток с морфологией пролимфоцитов с различимыми ядрышками. Псевдофолликулы могут демонстрировать слабую ядерную экспрессию Cyclin D1.

Рис. 4. Критерии диагноза ХЛЛ, МВКЛ, ЛМЛ.

ХЛЛ или лимфому из малых лимфоцитов можно заподозрить у пациента с небольшим лимфоцитозом, но числом В-лимфоцитов менее 5х109/л в крови. Если по данным физикального обследования, КТ у пациента не выявляется лимфаденопатии, спленомегалии, а также нет цитопении, диагностируют моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ). МВКЛ - не болезнь, а состояние предрасположенности к ХЛЛ с частотой прогрессии в ХЛЛ 1-2% в год. Критерии диагноза ХЛЛ, ЛМЛ и МВКЛ графически представлены на рис. 4.

У 3-5% больных ХЛЛ и ЛМЛ (аналога ХЛЛ) развивается крупноклеточная лимфома или ЛХ. Появление крупноклеточной лимфомы на фоне ХЛЛ называется синдромом Рихтера. Появление ЛХ на фоне ХЛЛ называется ходжкинской трансформацией. Во всех случаях локального увеличения ЛУ или существенного изменения клинической картины болезни необходимо делать биопсию ЛУ или экстранодального очага. Без морфологической верификации этот диагноз не ставится.

II. План обследования

Перед началом терапии (1-й и последующих линий) рекомендуется выполнение следующих исследований:

• 1. Осмотр с пальпацией ЛУ, печени, селезенки, миндалин.
• 2. Общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и ретикулоцитов.
• 3. Иммунофенотипирование крови, если не выполнялось ранее¹⁷.
• 4. Трепанобиопсия и миелограмма.
• 5. Биохимический анализ крови, включающий определение белка, билирубина, мочевой кислоты, трансаминаз и ЛДГ
• 6. Электрофорез и иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи.
• 7. Прямая проба Кумбса.
• 8. уЗи брюшной полости. УЗИ периферических ЛУ относится к желательным, но не обязательным процедурам.
• 9. Рентгенография грудной клетки.
• 10. Определение маркеров вирусов гепатитов В¹⁸, С и цитомегаловируса.
• 11. Цитогенетическое исследование и/или FISH¹⁹.

Остальные исследования выполняются исходя из клинических показаний. При подозрении на трансформацию показана биопсия ЛУ, костного мозга, экстранодального очага.

III. Определение стадии

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации J.Binet (табл. 21).

Под лимфатическими областями понимают:

• шейные ЛУ;
• подмышечные ЛУ (с одной или двух сторон);
• паховые ЛУ (с одной или двух сторон);
• печень;
• селезенка.

IV. Формулировка диагноза

Диагноз ХЛЛ должен складываться из пяти составляющих:

• 1. Стадия по классификации J.Binet указывается на текущий момент. В диагнозе рекомендуется отметить наличие массивной лимфаденопатии (размеры более 5 см, образование конгломератов).
• 2. Указание на наличие высокого риска (наличие де-леции 17p, мутаций TP53). Никаких других прогностических категорий, кроме указания высокого риска, в диагнозе не требуется. Иными словами, если де-леция 17p не найдена, это не нужно указывать специально в диагнозе.
• 3. Информация о предшествующей терапии.
• 4. Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (1, 2, n-й), прогрессирование.
• 5. Осложнения.