Алгоритм терапии АИГА

В Гематологическом центре в течение многих лет существовала клиниколабораторная группа, обеспечивающая дифференциальную диагностику гемолитических анемий. Был не только накоплен опыт верификации диагноза АИГА, но и разработаны новые программы контроля активности гемолиза и лечения больных с резистентными формами АИГА, вызванными тепловыми агглютининами. Расширение спектра лабораторных исследований, используемых для оценки результата лечения, открыло возможность выявлять предвестники рецидива АИГА и проводить предупредительную терапию, не допуская гемолитического криза. Такой подход восстанавливает качество жизни больных и обеспечивает их социальную адаптацию.

Алгоритм ведения больных с острыми и резистентными формами АИГА представлен на рис. 1.

Рис.1

Первая линия терапии впервые выявленной АИГА, в том числе с острым течением, или повторного гемолитического криза — пульс-терапия метилпреднизолоном.

Выбор дозы препарата (5—10 мг/кг) определяется остротой развития гемолиза, степенью анемии, наличием сопутствующей патологии (гипертоническая болезнь II степени, сахарный диабет, инфекционные осложнения), возрастом, а также осложнениями ранее проводимой глюкокортикоидной терапии.

Метилпреднизолон вводят в дозе 500 мг (редко 1000 мг) в/в капельно (1,5—2 ч) в течение 3 дней, иногда 4—5 дней. В начале лечения проводят два курса пульс-терапии с интервалом 5—10 дней, не допуская усиления гемолиза.

Эффект первых двух курсов определяет дальнейшую тактику лечения.

1. При подавлении гемолиза проводят еще 4—6 аналогичных курсов. В отсутствие признаков возобновления гемолиза перерыв между последующими курсами последовательно увеличивают до 2, 3 и 4 недель.

2. При некупируемом гемолизе после двух начальных курсов метилпреднизолона ставят вопрос о проведении спленэктомии (с учетом прогноза ее эффективности) или другой альтернативной терапии.

У больных с сопутствующими заболеваниями — сахарным диабетом, артериальной гипертонией — показана коррекция дозы сахароснижающих, гипотензивных препаратов. В качестве сопроводительной терапии показано применение препаратов калия (Аспаркам,

Панангин, по 1—2 таблетке 3 раза в день), Н2-блокаторов; при повышении уровня мочевой кислоты назначают аллопуринол, 100—200 мг/сут.

Одно из наиболее распространенных и серьезных осложнений после проведения спленэктомии — аспленический тромбоцитоз. Поэтому в зависимости от степени риска тромбозов проводится профилактика дезагрегантами и/или низкомолекулярными гепаринами, как указано выше. При тромбоцитозе более 1500 х 109/л возможно назначение гидроксимочевины, 1000—1500 мг/сут, под контролем гемограммы 2 раза в неделю.

При неэффективности спленэктомии или альтернативной терапии показана терапия ритуксимабом (Мабтерой).

Показания для назначения ритуксимаба:

• резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
• неперспективность спленэктомии — выявление повышенного печеночного индекса секвестрации эритроцитов
• пожилой возраст с высоким риском осложнений при терапии первой и второй линий.

Противопоказания к назначению ритуксимаба:

• непереносимость препарата;
• активный вирусный гепатит B или C;
• острая вирусная или бактериальная инфекция.

Обоснование курсовой дозы ритуксимаба.

В основе лежит общепринятый четырехнедельный курс ритуксимаба с разовой дозой 375 мг/м² в 1, 8, 15 и 22-й дни. До начала курса и на 7—8-й день курса посредством проточной цитофлюориметрии определяют долю B-лимфоцитов CD20+, CD19+ в периферической крови. При снижении этой доли до менее 1% на 7—8-й день терапии курс ограничивают двумя введениями препарата. Если доля B-лимфоцитов CD20+, CD19+, снизившись от исходного уровня, все же остается более 1%, курс лечения включает все четыре введения ритуксимаба.

Основанием для повторного курса ритуксимаба являются доклинические признаки рецидива гемолиза, определяемые по динамике стандартных лабораторных показателей — уровня гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, активности ЛДГ, уровня билирубина, а также по результатам принятых в НМИЦ гематологии более чувствительных методов мониторинга — распределению эритроцитов по плотности, их деформируемости, фракции незрелых ретикулоцитов (IRF) и/или среднему уровню креатина эритроцитов, количеству иммуноглобулинов на мембране эритроцитов.

Если после проведения пульс-терапии, спленэктомии или иммуносупрессивной терапии достигнута ремиссия, показана длительная поддерживающая терапия вплоть до подтверждения ремиссии дополнительными методами контроля гемолиза (прием гидроксихлорохина (Плаквенил), 200—400 мг/сут, не менее 6 месяцев). После достижения эффекта при терапии ритуксимабом все ранее резистентные больные АИГА не требовали какой-либо поддерживающей терапии. При возникновении угрозы рецидива АИГА повторное введение ритуксимаба всегда оказывалось эффективным и нередко давало более продолжительный ответ, чем при первом курсе.

Разработанная в НМИЦ гематологии программа лечения АИГА в дальнейшем, вероятно, претерпит определенные изменения, но на данном этапе очевидны ее преимущества по сравнению с ранее используемыми стандартами.

Представленная модифицированная первая линия терапии АИГА в виде пульс-терапии метилпреднизолоном обладает следующими преимуществами:

• эффективность данного режим лечения не уступает по эффективности стандартной терапии (42% полных ремиссий против 7—22%);
• значительно уменьшается частота осложнений, свойственных глюкокортикоидам;
• оперативность решения об изменении тактики терапии при отсутствии эффекта от 2— 3 курсов пульс-терапии.

Необходимо и далее накапливать положительный опыт применения ритуксимаба в качестве терапии второго-третьего ряда у больных с резистентными формами АИГА, учитывая перспективность полученных результатов.

Ритуксимаб отличают:

• достижение полных ремиссий без поддерживающей терапии при резистентных АИГА;
• хорошая переносимость;
• отсутствие иммуногенности;
• отсроченный эффект через 1,5—3 месяца;
• воспроизводимая эффективность — повторные курсы так же успешны, как первый;
• повторный эффект может быть более длительным;
• возможная альтернатива спленэктомии у пожилых;
• перспектива стать новым стандартом лечения холодовых АИГА;
• отсутствие увеличения частоты бактериальных и герпесвирусных инфекций у взрослых.