14. Острые миелоидные лейкозы, связанные с терапией

Термин «вторичные ОМЛ» или его синоним «ОМЛ, связанные с терапией» используются применительно к случаям заболевания, для которых предшествующая ХТ и/или лучевая терапия может рассматриваться в качестве этиологического фактора. Данную категорию важно отличать от ОМЛ, которые являются вторыми опухолями после перенесенных ранее других онкологических заболеваний. Доказывается эта позиция случаями развития ОМЛ у больных, лечение которым по поводу первой опухоли проводили только с помощью хирургической резекции. Предполагается, что вторые — de novo” ОМЛ имеют общие механизмы онкогенеза, связанные с возникновением первично множественных опухолей, которые отличаются от таковых, вызванных применением цитостатических агентов. Примером является высокая частота ОМЛ и других опухолей при ряде наследственных генетических заболеваний, таких как анемия Фанкони и синдром Дауна.

По некоторым данным частота «вторичного» ОМЛ может достигать 15% от всех случаев. С появлением новых видов лечения, например, моноклональных антител, таргетных препаратов, иммуносупрессивных препаратов и факторов роста, структура ОМЛ может претерпевать изменения. В этом свете все виды предшествующей терапии должны быть тщательно документированы у каждого больного. Очевидно, что частота вторичного ОМЛ будет расти в связи с успехами терапии и улучшением выживаемости пациентов с целым рядом онкологических заболеваний.

Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных миелоидных опухолей, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. «Вторичные» ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих агентов, часто дебютируют с МДС с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7 (табл. 13). Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5--7 лет после лечения первичной опухоли, и чаще всего характеризуется как миелобластный вариант ОМЛ. Исторически, максимальное число случаев таких ОМЛ было зарегистрировано в 1970-х годах в связи с активным применением мустаргена в схеме МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон) при лечении лимфомы Ходжкина. Вероятность возникновения вторичного ОМЛ при использовании указанной схемы в 80 раз превышает таковую в общей популяции. Риск коррелирует с кумулятивными дозами алкилирующих агентов, но не зависит от режима их назначения. Некоторые препараты обладают большим лейкозогенным потенциалом (мустарген), чем другие (циклофосфамид, хлорамбуцил).

Таблица 13. Характеристика вторичных ОМЛ, ассоциированных с применением ингибиторов топоизомеразы II и алкилирующих агентов______

Ингибиторы топоизомеразы II, включая производные подофиллотоксина (этопозид, тенипозид) и антрациклины (митоксантрон, эпирубицин), также обладают способностью приводить к развитию вторичных ОМЛ. Пик данной патологии пришелся на конец 1980-х годов и также был связан с успехами в лечении злокачественных лимфом и солидных опухолей. Заболевание реализуется в относительно короткие сроки после терапии первой опухоли (2--3 года), и, как правило, характеризуется моноцитоидным фенотипом (миеломоно- и монобластные варианты ОМЛ) без признаков предшествующей миелодисплазии. Вторичные ОМЛ, связанные с применением ингибиторов топоизомеразы II, ассоциируются с аберрациями генов PML-RARa, AML1-ETO и CBFe—MYHll. Для производных подофиллотоксина характерным является возникновение транслокаций с вовлечением 11q23 (MLL). Риск индуцирования ОМЛ ингибиторами топоизомеразы II, по всей видимости, не является строго дозозависимым, и в значительной степени определяется длительным применением небольших доз.

Выживаемость больных ОМЛ, связанным с лечением, за исключением случаев вторичного промиелоцитарного лейкоза, всегда хуже, чем у пациентов с первичным лейкозом. Неблагоприятный прогноз может объясняться неполным контролем первичной опухоли, по поводу которой проводилась ХТ, токсическим повреждением органов, истощением резервов гемопоэза, повреждением стромы костного мозга (особенно при лучевой терапии), хронической иммуносупрессией, приводящей к персистирующей колонизации патогенными бактериями и грибами, а также развитием рефрактерности к трансфузиям компонентов крови. Вторичные ОМЛ ассоциируются с большей частотой неблагоприятных цитогенетических аномалий, однако, даже в случае благоприятного кариотипа выживаемость все равно хуже, чем при первичном заболевании.

Проспективных данных, касающихся лечения ОМЛ, связанного с лечением, крайне мало. Как правило, данная категория больных исключается из клинических протоколов. Не существует рандомизированных исследований, на основании которых можно было бы предложить оптимальное лечение. По данным некоторых авторов, на стандартной индукционной терапии частота ПР варьирует в диапазоне от 28 до 50%. При реализации последующей алло-ТГСК общая выживаемость может достигать 20--30%. Для больных, которые не подходят для стандартного режима кондиционирования, следует обсуждать немиелоаблативные или режимы пониженной интенсивности. В случае отсутствия HLA-идентичного донора вопрос о проведении ауто-ТГСК остается крайне проблематичным. Доказательных исследований не существует, а по ретроспективным данным EBMT, 3-летняя ОВ 65 пациентов со вторичным ОМЛ, которым была выполнена ауто-ТГСК, составила 35%.

Таким образом, выбор тактики лечения вторичного ОМЛ должен проводиться с учетом цитогенетического варианта лейкоза, типа предшествующей терапии, возраста и соматического статуса больного и наличия отдельных осложнений. В случае доступности HLA-совместимого донора больной должен быть ориентирован на проведение алло-ТГСК. Алгоритм выбора терапевтической тактики у больных вторичным ОМЛ мало отличается от такового при «de novo».