На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК [64].
Мутации, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК (уровень доказательности А):
к дазатинибу - F317V/L/I/C, T315A, V299L, Q252H. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом;
к нилотинибу - Y253H, E255K/V, F359V/C/I. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом;
к бозутинибу - E255K/V (предпочтительнее терапия дазатинибом), V299L (предпочтительнее терапия нилотинибом), G250E, V299L (возможно назначение нилотиниба и дазатиниба).
Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) имеет низкую эффективность при наличии мутации T315I [29-31, 65, 66]. При выявлении данной мутации рекомендуется поиск HLA-идентичного донора, выполнение алло-ТГСК либо включение такого пациента в клинические исследования. При невозможности алло-ТГСК в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом выбора у больных ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США препарат ИТК - понатиниб (Iclusig®, Ariad, США), однако, в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ [67].
В качестве ИТК для терапии первой линии ХМЛ зарегистрированы иматиниб, нилотиниб, дазатиниб.
Выбор ИТК первой линии при ХМЛ определяется с учетом эффективности и переносимости терапии для каждого конкретного пациента, принимая во внимание сопутствующую патологию.
Первой задачей является снижение риска прогрессии заболевания и уменьшение лейкозного клона, что особенно актуально для пациентов с изначально высокой группой риска на момент диагноза.
Так как перспективой изменения стратегии лечения ХМЛ является переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением, одной из задач терапии ХМЛ уже сегодня можно считать получение глубоких молекулярных ответов (МО4 и МО4,5). Такая стратегия является обоснованной, учитывая ожидаемую долгую продолжительность жизни больных ХМЛ и многолетний прием лекарственных средств.
Поскольку профиль безопасности ИТК отличается, при выборе ИТК нужно учесть сопутствующую патологию и минимизировать риск развития нежелательных эффектов при длительной терапии.
При выборе иматиниба в первую линию терапии следует понимать, что вероятность быстрого достижения БМО и глубокого МО по сравнению с ИТК2 меньше, их получение возможно ожидать при длительном сроке лечения [68-70]. С другой стороны, профиль токсичности иматиниба является безопасным, опыт применения - наиболее длительным. Иматиниб может быть оптимальной терапией для пациентов с низкой группой риска старше 60 лет, и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2. Также это наиболее финансово доступный на сегодняшний день препарат.
Результатом применения более активных по воздействию на BCR-ABL ИТК2 в первой линии терапии при ХМЛ является меньший риск прогрессирования, более высокая вероятность получения глубоких молекулярных ответов, что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии.
Нилотиниб селективно по отношению к BCR-ABL тирозинкиназу и более эффективен в качестве ИТК первой линии по сравнению с иматинибом; обеспечивает более высокую частоту достижения МО; и МО4,5 [69]. С этой точки зрения, его применение в качестве ИТК первой линии ХМЛ является оправданным (уровень доказательности D). Возможность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (например, окклюзии периферических сосудов) требует оценки соответствующих факторов риска у больных.
При выборе дазатиниба в первую линию лечения следует понимать, что данный ИТК2 является более эффективным по степени воздействия на лейкозный клон по сравнению с иматинибом. При этом спектр воздействия на другие многочисленные мишени, кроме BCR-ABL, является более широким по сравнению с таковым у иматиниба и нилотиниба. Сопряженные с этим дополнительные эффекты (например, развитие плеврального выпота при длительной терапии) должны быть рассмотрены и приняты во внимание [60, 61, 71].
Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (табл.6) [11, 29, 31]. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр, ЭКГ. Необходима регулярная беседа с пациентом, разъяснение целей лечения, решение вопросов переносимости лечения, что повысит приверженность пациента терапии, принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов (уровень доказательности А).
Таблица 6.
Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК
| Исследование | Периодичность мониторинга |
| Клинический анализ крови | Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее - как минимум каждые 3 месяца или по мере необходимости |
| Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ- не менее 20 метафаз) (при невозможности - FISH) | На 3-м и 6-м месяце терапии; На 12-м месяце терапии (при достижении ПЦО на 3-м месяце и подтверждении на 6-м месяце - может не выполняться); при неудаче лечения (первичная или вторичная резистентность), при возникновении необъяснимой цитопении; При наличии ДХА (в дебюте или в ходе терапии) в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках целесообразен более частый цитогенетический мониторинг; При уровне BCR-ABL менее 1% методом количественной ПЦР цитогенетическое исследование нецелесообразно |
| Количественная ПЦР в реальном времени (измерение уровня BCR-ABL с указанием количества копий контрольного генаABL) | Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения БМО, затем каждые 6 месяцев* Лаборатория должна иметь фактор конверсии для представления результатов по международной шкале IS (%). При отсутствии фактора конверсии целесообразно выполнение исследования в одной и той же лаборатории. |
| Мутационный анализ BCR-ABL | При неудаче терапии первой линии, при переходе на другие ИТК или другие виды терапии |
| Биохимический анализ крови | Каждые 15 дней в течение 1 -го месяца терапии; 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев терапии, далее 1 раз в 3 месяца до 12-ти месяцев терапии; После 12-ти месяцев - 1 раз в 6 месяцев. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль |
| ЭКГ | У пациентов с факторами риска, сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендован мониторинг по клиническим показаниям; При переходе на другие ИТК: перед началом нового ИТК и через неделю приема нового ИТК |
| Рентгенография/флюорогра фия органов грудной полости | 1 раз в год или по клиническим показаниям |