Монотерапия кортикостероидами
Рандомизированные контролируемые исследования монотерапии глюкокортикостероидами (ГКС) не проводились [58,59]. В ретроспективных неконтролируемых исследованиях не достигнуто увеличения выживаемости при монотерапии кортикостероидами, однако допускалось, что у некоторых больных на фоне монотерапии ГКС может улучшиться легочная функция [60,61]. Длительная терапия ГКС сопровождается развитием значительных нежелательных явлений [60].
Рекомендации: Больные с ИЛФ не должны получать монотерапию кортикостероидами (A, 1+).
Комбинированная терапия ГКС и иммуномупрессантами
В настоящее время нет убедительных доказательств об улучшении выживаемости больных ИЛФ при терапии комбинированной терапии ГКС и иммуномупрессантами (например, азатиоприном или циклофосфамидом). Однако, риск развития побочных эффектов комбинированной терапии перевешивают вероятность улучшения легочной функции на фоне комбинированной терапии [58].
Рекомендации: Больные ИЛФ не должны лечиться комбинацией ГКС и иммунодепрессантами (A, 1+).
Монотерапия N-ацетилцистеином
Положительные результаты о монотерапии N-ацетилцистеином (NAC) получены в рандомизированном контролируемом исследовании, при оценке лечения ГКС, азатиоприном и пероральным ацетилцистеином [62]. В недавно опубликованном исследовании PANTHER-IPF не было получено достоверных различий между группами NAC и плацебо по большинству конечных показателей, включая DLCO и ФЖЕЛ. По данным последних исследований, терапия NAC может быть высоко эффективной у пациентов ИЛФ с определенными генетическими полиморфизмами (например, TT генотипом TOLLIP) [63].
Рекомендации: Монотерапия N-ацетилцистеином не должна назначаться на рутинной основе всем больным ИЛФ (B, 1−).
Комбинация преднизолона, азатиоприна и N-ацетилцистеина
Ранее иммуносупрессанты считались важной составной частью терапии ИЛФ [1]. Считалось, что терапия двумя препаратами (ГКС плюс азатиоприн или циклофосфамид) может быть эффективнее, чем монотерапия ГКС [1]. Недавно было выполнено повторное исследование со сравнением тройной комбинированной терапии с плацебо для всех трех компонентов [64]. Это многоцентровое рандомизированное клиническое исследование было прекращено досрочно после выявления того, что в группе тройной терапии летальность (риск неблагоприятного исхода hazard ratio (HR) 9,26; 95%ДИ 1,16–74,1) и частота госпитализаций (p<0,001) были выше, чем в группе плацебо.
Рекомендации: Не рекомендовано использование комбинации N-ацетилцистеина, азатиоприна и преднизолона в лечении больных ИЛФ (A, 1++).
Таблица 5. Рекомендации по фармакологической терапии ИЛФ
| Не назначать | Терапия не рекомендована | Терапия возможна | Терапия рекомендована |
| Тройная комбинация Антикоагулянты Амбризентан | ГКС Цитостатики Колхицин Циклоспорин А Интерферон-g-1b Бозентан Мацитентан Этанерцепт Силденафил Иматиниб NAC | Антирефлюксная терапия | Нинтеданиб Пирфенидон* |
*Не зарегистрирован в РФ
Также в настоящее время в лечении больных ИЛФ не рекомендовано использование таких препаратов, как варфарин и амбризентан − в клинических исследованиях продемонстрировано ухудшение прогноза пациентов ИЛФ при их назначении (табл.5). Не выявлено положительных эффектов таких препаратов как: иматиниб, силденафил, бозентан и мацитентан, поэтому их использование также не рекомендовано при ИЛФ (табл.5).
К препаратам с доказанной эффективностью при лечении ИЛФ относятся только два препарата: пирфенидон и нинтеданиб.
Ингибитор тирозинкиназ нинтеданиб
Нинтеданиб, ранее известный как молекула BIBF 1120, является внутриклеточным ингибитором тирозинкиназ, воздействующих на рецепторы нескольких факторов роста, в том числе фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), фактора роста фибробластов (FGFR-1, FGFR-2 и FGFR-3) и фактора роста тромбоцитов (PDGRF-α и PDGRF-β), которые играют важную роль в патогенезе ИЛФ. Блокада данных рецепторов приводит к подавлению нескольких профибротических сигнальных каскадов, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку фибробластов и секрецию компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Антифибротическая и противовоспалительная активность нинтеданиба подтверждена в нескольких доклинических исследованиях.
Терапия больных ИЛФ нинтеданибом оценивалась в трех рандомизированных контролируемых исследованиях [65,66]. Целью первого исследования TOMORROW (II фаза) было изучение эффективности и безопасности, в котором 4 разные дозы препарата (50 мг/сут, 100 мг/сут, 150 мг/сут и 150 мг 2 раза в сутки) сравнивали с плацебо [65]. Не было получено различий в летальности между этими группами.
Процент больных со снижением ФЖЕЛ более чем на 10% за 12 мес наблюдения был ниже в группе с самой высокой дозой нинтеданиба (р=0,004), при других дозах не отличался по сравнению с плацебо. Больные, получавшие нинтеданиб в любой дозе, переносили меньше обострений ИЛФ (HR 0,16; 95% ДИ 0,04–0,70).
Исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 представляли собой два зеркальных рандомизированных контролируемых исследования III фазы с участием в общей сложности 1066 больных, которые в соотношении 3:2 получали 150 мг нинтеданиба 2 раза в день или плацебо [66]. В исследование также включались пациенты с проявлениями эмфиземы по КТВР и отношением ОФВ1/ФЖЕЛ ≥ 0,7 [66]. Длительность наблюдения в обоих исследованиях составила 52 нед. На фоне лечения за период исследования у меньшего числа больных произошло абсолютное снижение ФЖЕЛ более чем на 10% (RR 1,16; 95%ДИ 1,06–1,27). Кроме того, корректированная среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба оставила 114,7 мл, а в группе плацебо 239,9 мл (разница 125,2 мл, 95%ДИ 77,7–172,8). (RR 1,07; 95%ДИ 1,03–1,11). По данным суммарного анализа всех трех исследований [65,66] было сделано заключение о том, что терапия нинтеданибом приводит к удлинению времени до первого обострения ИЛФ (ОР 0.53; 95%ДИ 0.34-0.83) и увеличению времени до смерти от всех причин (ОР 0.70, 95%ДИ 0.46- 1.08) и смерти во время терапии (ОР 0.57, 95%ДИ 0.34-0.97; p = 0.0274), соответственно.