СТАНДАРТЫ:
1. Проведение полихимиотерапи как составной части комбинированного лечения медуллобластом.
РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Химиотерапия во время облучения, включающая введения винкристина.
Введения винкристина в дозе 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг) производятся 1 раз в неделю (см. приложение 2, приложение 3).
2. Поддерживающая полихимиотерапия, включающая ломустин, винкристин, цисплатин.
Поддерживающая химиотерапия проводится через 4-6 недель после проведения лучевой терапии. Блок поддерживающей химиотерапии состоит из: CCNU (Ломустин) 75 мг/м2 (per os) в 1-й день; цисплатин 70 мг/м2 6-часовой инфузией в 1-й день; винкристин 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг) в 1-й, 8-й и 15-й дни. Новый блок начинается на 42-й день предыдущего. Всего проводят 8 блоков. В случае появления органной токсичности цисплатин заменяют на карбоплатин (400 мг/м2 6-часовой инфузией в 1-й день). Этот блок проводится в 9-ю неделю после операции, 18ю, 27-ю, 33-ю и 39-ю.
Режимы химиотерапии и возможные модификации доз препаратов зависят от возраста пациента, степени гематологической и нефротической токсичности, а также состояния слуха.
3. Высокодозная полихимиотерапия, включающая высокие дозы циклофосфамида, цисплатин и винкристин с последующей поддержкой периферическими стволовыми клетками крови.
По протоколу высокодозной полихимиотерапии проводятся 4 курса химиотерапии, включающей высокие дозы циклофосфамида, а также цисплатин и винкристин с последующей поддержкой ПСКК (см. приложение 4, приложение 5). У пациентов обеих групп до начала лучевой терапии проводится сбор ПСКК или после окончания лучевой терапии. При недостаточном количестве клеток в собранном костном мозге проводят мобилизацию и сбор стволовых клеток после первого или последующих курсов химиотерапии.
Медуллобластома является чувствительной к химиотерапии опухолью. Поэтому химиотерапия играет важную роль в современном лечении детей с медуллобластомой [6]. В первых международных исследованиях III фазы была исследована эффективность комбинированной терапии, состоящей из ломустина и винкристина (SIOP/CCG), а в исследовании POG - мустаргена, винкристина, прокарабазина и преднизолона [7,8]. Вероятность 5-летней выживаемости на фоне химиотерапии была достоверно выше: SIOP 56% vs 42%, CCG 59% vs 50% и POG 68% vs 57%. Наибольшую эффективность химиотерапия продемонстрировала у детей с высоким риском рецидива - то есть с продвинутой стадией опухоли (Т3/Т4), с инициальными метастазами, после неполной резекции опухоли. Для того, чтобы повысить эффективность комбинации CCNU и VCR, к ней добавили цисплатин. Эта трёхкомпонентная схема позволила увеличить вероятность пяти- и девятилетней выживаемости без прогрессии опухоли до величины выше 80% [9]. Вероятность выживаемости детей из группы стандартного риска, не получавших химиотерапию, была существенно ниже. Одно из исследований группы CCG (9792) показало, что БРВ у детей группы стандартного рикса, получавших CCNU, цисплатин и VCR, составила 86% в течение 3 лет и 79% - в течение 5 лет, и это на фоне редукции дозы облучения до 24 Гр. Таким образом, адьювантную химиотерапию с цисплатином, CCNU и VCR после постоперационной лучевой терапии сегодня можно рекомендовать в качестве лечения детей с медуллобластомой [13].
Клинические исследования, в которых применялась только постоперативная лучевая терапия, показали, что у 22% пациентов с рецидивом были экстраневральные метастазы, и это несмотря на улучшение локального контроля в пределах ЦНС [10]. Результаты исследования в Бостоне, где были обнаружены системные костные метастазы у 6 из 50 пациентов, которые получали лишь послеоперационное облучение, в то время как этого не было ни у одного из получавших химиотерапию 39 детей, также способствовали включению ПХТ в протокол [11]. Без системной химиотерапии вероятность метастазов вне ЦНС выше.
Стадирование в зависимости от наличия метастазов на момент постановки диагноза имеет принципиальное значение, что было доказано в многочисленных исследованиях. Начатое в 70-х годах мультицентровое исследование CCSG-942 показало существенно более высокую вероятность пятилетней БРВ у детей без метастазов (М0) - 59%, что существенно превышало этот показатель у детей с инициальными метастазами -36% [7]. В исследовании HIT’88/’89 5летняя БРВ у детей со стадией М2/М3 составила 27%, что достоверно ниже, чем 51% у детей с М0/М1.
В исследовании CCG-921 у пациентов со стадией М2 - М4 вероятность 5-летней выживаемости составляла 40%, в то время как у больных с М1 - около 70% [12]. При этом различия в выживаемости пациентов со стадией М0 и М1 не были достоверными (p=0,15), что могло объясняться небольшим числом больных - 31 со стадией М1. В исследовании HIT'91 исследование ликвора было проведено лишь у 59% пациентов с медуллобластомой; клетки опухоли были обнаружены у 19% больных вне стадии М2/М3 и у 33% больных со стадией М2/М3. Как и в пилотном исследовании HIT’88/’89, не было получено достоверных различий в вероятности выживаемости у больных с М0 и М1 стадиями.
В исследованиях HIT’88/’89 и HIT-SKK’87 среди 124 детей не было ни одного со стадией М4, а в исследовании HIT’91 был зарегистрирован только 1 ребёнок с М4 из более чем 200 детей. Среди 169 включённых в исследование CCG-921 детей у 2 были обнаружены метастазы в костный мозг во время инициальной диагностики [12]. Так как и во всех остальных исследованиях, посвящённых опухолям мозга у детей стадия М4 встречалась очень редко, прогностическое значение экстраневральных метастазов до сих пор чётко не определено.