После установления диагноза для всех пациентов с НДГ рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении патогенетической и симптоматической терапии. Рекомендуется при назначении симптоматической (медикаментозной) терапии основываться на степени тяжести НДГ [1,3,9-11,54,97,152,194-244].
Комментарии: Предотвращение гипогликемии требует лечения, направленного на механизм развития гипогликемии или ее коррекцию [3,9-11] (таблица 1). Лекарственные препараты, провоцирующие гипогликемию, должны быть отменены или их доза уменьшена. При НН назначается заместительная терапия. Удаление (или частичная резекция) неостровковых опухолей при помощи хирургического лечения, проведение радио- или химиотерапии позволит нивелировать гипогликемии или уменьшить их выраженность. При неоперабельной неостровковой опухоли и тяжелой гипогликии дополнительно назначаются лекарственные препараты: глюкокортикоиды [195] и иногда аналоги соматостатина.
Хирургическая вмешательство - основной метод лечения инсулиномы, который почти всегда приводит к излечению. Существует несколько методов оперативного лечения инсулиномы, которые определяются степенью биологической агрессивности и локализацией опухоли. При инсулиноме G1, G2 операцией выбора является энуклеация опухоли лапароскопическим или робот-ассистированным доступами [155,196,197]. В случаях, когда опухоль прилежит к протоку поджелудочной железы показаны резекционные варианты операций (резекция головки поджелудочной железы, дистальная резекция с сохранением селезенки). После успешного оперативного лечения прогноз, как правило, благоприятный [62]. Частота рецидива после оперативного лечения у пациентов без синдрома МЭН1 составляет 7% и 20% при синдроме МЭН1 [75,76]. Рецидив в пределах 4х лет после удаления опухоли предполагает наличие нерадикально выполненной первичной операции [194].
Контроль гипогликемии до операции может проводиться с помощью коррекции питания и медикаментозно. Первично пациенту рекомендуется ограничить прием простых углеводов (с высоким гликемическим индексом (ГИ)), но допускается прием в ургентных ситуациях; питание, сбалансированное по калориям, белкам, жирам и углеводам (сложным), не менее 6 раз в день. Данные рекомендации не учитывают индивидуальные особенности конкретного пациента и не могут экстраполироваться на всех больных.
Медикаментозное лечение аналогами соматостатина (октреотид**, #ланреотид**) может применяться при подготовке к оперативному вмешательству или невозможности его проведения или при нерадикальной операции (например, при метастатической инсулиноме), а также у пациентов с тяжелой НПГ [198]. Показано, что от 24% до 60% инсулином [200-206] экспрессируют соматостатиновые рецепторы подтипа 2 и могут отвечать на лечение. Также, инсулиномы часто экспрессируют соматостатиновые рецепторы подтипа 5, что может служить основанием для применения таких аналогов соматостатина, как #пасиреотид** [200,201,207-209]. Однако, #пасиреотид** не зарегистрирован для коррекции гипогликемии, поэтому его назначение «off label» возможно только по решению Врачебной комиссии. Лечение октреотидом** представляет собой многократные подкожные (п/к) инъекции препарата короткого действия или введение препарата длительного действия [202,206,210218]. У 60% пациентов при терапии в краткосрочном периоде (менее 6 месяцев) отмечается полный контроль гликемии, а у остальных пациентов гипогликемии сохраняются, но с меньшей частотой (частичный ответ). Суточная доза препарата короткого действия подбирается индивидуально и варьирует от 50 мкг до 600 мкг, но в исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы. Эффективность лечения определяется исследованием уровня глюкозы крови, частота контрольного анализа зависит от исходного уровня гликемии, обычно каждый час в течение 6 часов (пациент в этот период не ест) [199]. Инициация терапии должна проводиться в условиях стационара, учитывая сообщения о парадоксальной гипогликемии [217-222] (усугубление течения гипогликемического синдрома на фоне терапии предположительно обусловлено более выраженным ингибированием секреции глюкагона [218]). После подтверждения эффективности аналогов соматостатина пациент может быть переведен на октреотид** длительного действия в дозе 20-30 мг или #ланреотид** в дозе 60120 мг каждые 4 недели, которые вводятся внутримышечно (в/м) [54,217,218,223]. При необходимости, можно уменьшать интервал между инъекциями аналога соматостатина длительного действия до 3 или даже 2 недель [242]. При долгосрочном лечении может требоваться коррекция дозы. Побочные эффекты (боли в животе, диарея, гипокальциемия, дефицит витамина В12) развиваются редко. лительное применение октреотида** может приводить к образованию камней в желчном пузыре. Если камни в желчном пузыре выявлены перед началом лечения, вопрос о применении октреотида** решается индивидуально, в зависимости от соотношения потенциального лечебного эффекта препарата и возможных факторов риска, связанных с наличием камней в желчном пузыре [218,223]. Для своевременного выявления прочих побочных эффектов терапии рекомендован мониторинг: общий (клинический) анализ крови, определение активности АСТ и АЛТ в крови, исследование уровня общего билирубина, натрия, калия, общего кальция в крови, скорректированного на альбумин, креатинина в крови через месяц и затем через 3 месяца после инициации терапии; исследование уровня витамина В12 (цианокобаламин), 25-ОН витамина D, тиреотропного гормона в крови ежегодно [242].
Некоторые специалисты перед назначением препаратов данной группы рекомендуют проведение сцинтиграфии с туморотропными РФП (аналоги соматостатина, меченные радиоактивной меткой) в режиме "все тело". Так, если аналоги соматостатина планируется назначать с целью достижения антипролиферативного эффекта, необходимо обязательно доказать экспрессию рецепторов к соматостатину методами визуализации [244]. Однако, по данным French Endocrine Society, результаты сцинтиграфии плохо коррелируют с ответом на лечение (несоответствие в 50% случаев) и не должны приниматься во внимание при отборе пациентов [199]. Таким образом, требуется разработка индивидуальной стратегии по отношению к каждому пациенту.
В краткосрочный период возможно назначение глюкокортикоидов. Пероральные глюкокортикоиды (#преднизолон**, #дексаметазон**) назначаются при неэффективности вышеперечисленных методов лечения. Результаты применения данной группы препаратов неоднозначны [230]: их быстрое действие позволяет контролировать симптомы гипогликемии; однако побочные эффекты (включая иммуносупрессию и повышенный риск развития сепсиса) требуют поиска альтернативных методов [54,231]. Дозы #преднизолона** подбираются индивидуально, начиная с минимальных (желательно не более 10 мг в сутки, в течение не более 3х недель) [243]. Назначение #дексаметазона** возможно в эквивалентных дозах.
Патогенетическое назначение глюкокортикоидов возможно в тяжелых случаях ИАС. Однако аутоиммунные гипогликемии в большинстве случаев могут купироваться после коррекции питания и/или отмены провоцирующих препаратов, а также после лечения гемобластоза.
При злокачественной инсулиноме, вызывающей тяжелую гипогликемию, могут применяться ингибиторы протеинкиназы, такие как #эверолимус** [199,224,232235]. Назначение данного препарата при инсулиноме обосновано, в связи с противоопухолевым и метаболическим эффектом [224,232,234-239]. С учётом токсичности, #эверолимус** является препаратом третьей линии для симптоматического контроля гликемии и назначается в случае неэффективности или непереносимости предыдущих лекарственных средств под контролем врача-онколога. Следует также учитывать, что длительная терапия стероидами является противопоказанием к назначению #эверолимуса**, по данным исследования RADIANT [54,231]. Под контролем врача-онколога, для контроля симптомов, также может назначаться #интерферон альфа-2b** [242].
У пациентов с НПГ или после бариатрических операций могут быть также эффективны, особенно в сочетании с диетотерапией, ингибиторы альфа-глюкозидазы. Однако, прием данных препаратов сопряжен с риском гипогликемии, которую пероральным приемом углеводов скорректировать невозможно, только парентеральным назначением соответствующих медикаментов: раствор глюкагона** 1 мг п/к (в/м) или 40% раствор #декстрозы** 40-60 мл в/в. При ПГГ также возможно назначение октреотида** и других аналогов соматостатина. Пациентам, которые не отвечают на диетотерапию или медикаментозное лечение, могут рекомендоваться реконструктивные операции (при ПГГ), в тяжелых случаях частичная или субтотальная панкреатэктомия (как при ПГГ, так и при НПГ) [242].
При идиопатической НДГ пациенту рекомендуется коррекция питания, ведение дневника питания и приема медикаментов.
Назначение симптоматической (медикаментозной) терапии должно основываться на степени тяжести НДГ. При НДГ легкого течения медикаментозное лечение не назначают; пациенту рекомендуют питание 6 раз в день с обязательным включением в рацион сложных углеводов. При НДГ среднетяжелого течения медикаментозное лечение назначают при наличии дополнительных факторов, увеличивающих риск развития гипогликемической комы (нарушении распознавания гипогликемий; наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе тех, течение которых может осложниться вследствие частых эпизодов снижения уровня глюкозы крови; невозможности коррекции питания). При НДГ тяжелого течения медикаментозное лечение назначают в обязательном порядке [98]. Кроме того, в случаях тяжелой гипогликемии может потребоваться непрерывное в/в введение лекарственного препарата (раствора декстрозы**) через инфузомат (обычно на краткосрочный период, например, перед оперативным вмешательством) [240,241]. Также, следует обучить доверенных лиц (близких или членов семьи пациента) распознаванию симптомов гипогликемии и принципам ее купирования [54,223]. В ургентных ситуациях возможно п/к или в/м введение раствора глюкагона** в дозе 1 мг. Препарат следует держать пациенту всегда при себе, а доверенные лица должны знать место его хранения.
К решению вопроса о тотальной панкреатэктомии всегда нужно подходить крайне взвешенно, учитывая высокий риск периоперационных осложнений и исходов, включая развитие сахарного диабета, кровотечение, инфицирование и смерть.
Эффективность профилактики гипогликемий желательно регулярно оценивать с помощью исследования уровня глюкозы в крови методом непрерывного мониторирования [199,225-228].
Принципы обезболивающей терапии у пациентов с НДГ не отличаются от лиц общей популяции. Анестезиологическое пособие при оперативном лечении инсулиномы должно включать препараты, предпочтительно назначение пропофола**, который не оказывает влияния на секрецию И и метаболизм глюкозы [229].