3.1 Консервативное лечение
Для медикаментозного контроля ЭГ используются препараты с различным механизмом действия (табл. 7). Все препараты за исключением пасиреотида не имеют зарегистрированных показаний для лечения БИК.
Пасиреотид** рекомендован для лечения БИК у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения [99].
Комментарии: Пасиреотид** - мультилигандный аналог соматостатина, блокирующий четыре подтипа рецепторов (1, 2, 3, 5), преимущественно 5-й подтип рецепторов. Именно 5-й подтип рецепторов к соматостатину в большей степени экспрессируется в АКТГ-продуцирующих аденомах [100]. Регистрация показания для лечения БИК осуществлялась на основании результатов рандомизированного исследования III фазы [99]. В исследовании приняли участие 162 пациента с БИК и уровнем кортизола в суточной моче минимум в 1,5раза выше нормальных значений, у которых трансназальная аденомэктомия оказалась неэффективной (80% включенных пациентов) или не проводилась. Основными критериями исключения были: лучевая терапия в течение ближайших 10 лет, хиазмальный синдром, желчнокаменная болезнь, гликированный гемоглобин >8% [99]. Пациенты были рандомизированы для заслепленного получения 2-х основных дозировок: 600 мкг дважды в день и 900 мкг дважды в день подкожно. Эффективность лечения первый раз оценивалась через 3 месяца терапии. Пациентам, у которых уровень кортизола в суточной моче был более чем в 2 раза выше нормальных значений, повышали дозу пасиреотида** на 300 мкг в каждое введение (29 пациентам (35%) в группе 600 мкг и 16 (20%) в группе 900 мкг дважды в день). Всего 33 пациента (12 пациентов в группе 1200 мкг в сутки и 21 пациент в группе 1800 мкг в сутки) достигли полной нормализации уровня кортизола в суточной моче на 6-й месяц терапии. При этом «ответчиками» считались только те пациенты, у которых кортизол в суточной моче полностью нормализовался без увеличения дозы пасиреотида**. Фактически у всех пациентов медиана свободного кортизола в суточной моче снизилась на 50% ко второму месяцу терапии и оставалась стабильной в течение всего периода лечения. Достижение ремиссии было более вероятным среди тех пациентов, у кого уровень кортизола в суточной моче не превышал верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. Помимо снижения уровня кортизола в суточной моче, наблюдалось снижение кортизола в вечерней слюне, снижение АКТГ, регрессия клинических симптомов (снижение массы тела, улучшение внешности, снижение артериального давления) и улучшение качества жизни. Анализ результатов лечения проводился у всех пациентов, которые начали терапию, даже если они получили всего одну дозу препарата, а затем оставались без лечения. Всего 48% (78 пациентов) получали лечение в течение 12 месяцев. При анализе эффективности терапии у тех больных, которые получали терапию в полном объеме (n=78), у 31 пациента была достигнута ремиссия заболевания (нормализация свободного кортизола в суточной моче) на 12-й месяц терапии. В открытом исследовании в Италии при включении только пациентов с уровнем кортизола в суточной моче менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы нормализации кортизола удалось достичь у 14 из 19 пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев [101].
У пациентов с визуализацией аденомы по данным МРТ (46% больных) наблюдалось уменьшение размеров опухоли в среднем на 9,1% в группе, получавшей 600 мкг дважды в день, и на 43,8% в группе, использовавших 900 мкг дважды в день подкожно [99].
Для инициации терапии пасиреотидом ** у пациентов с БИК рекомендуется использовать стартовую дозу 600 мкг или 900 мкг подкожно 2 раза в сутки с контролем уровня свободного кортизола в суточной моче каждые 3 месяца и коррекцией дозы при необходимости по 300 мкг на каждое введение препарата [99].
Комментарии: Коррекция дозы с шагом в 300 мкг проводится каждые 3 месяца и может увеличиваться при недостаточном снижении уровня кортизола в суточной моче (уровень кортизола в суточной моче в 2 раза превышает референсные значения) или снижаться при достижении нижней границы референсных значений уровня кортизола в суточной моче. Доза пасиреотида** 900 мкг дважды в сутки подкожно более эффективна для уменьшения размеров опухоли гипофиза по сравнению с 600 мкг дважды в сутки подкожно. Пасиреотид** наиболее эффективен при уровне кортизола в суточной моче менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу референсного интервала.
Пациентам, нуждающимся в лечении пасиреотидом **, рекомендуется контролировать уровень глюкозы, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, тиреотропного гормона, проводить электрокардиографию с контролем интервала Q-T до начала терапии и после инициации терапии в интервале от 7-10 дней и далее по потребности, но не реже 1 раза в 6 месяцев, а также ультразвуковое исследование желчного пузыря и магнитнорезонансную томографию гипофиза до инициации терапии и не реже 1 раза в 12 месяцев после начала лечения [99].
Комментарии: При назначении пасиреотида** необходимо контролировать состояние углеводного обмена с коррекцией показателей гликемии в течение всего курса лечения. Кроме того, как и при назначении других аналогов соматостатина, показан мониторинг состояния желчного пузыря, печеночных ферментов, интервала QT, уровня тиреотропного гормона [99].
Наряду с улучшением основных клинических симптомов наблюдались нежелательные явления, связанные с гипергликемией у 118 из 162 пациентов, у 72 из 162 пациентов было начато лечение, направленное на снижение уровня гликемии. Другие нежелательные явления были сопоставимы с применением сандостатина: желчнокаменная болезнь, нарушения стула, тошнота [101]. Кроме того, до начала лечения необходимо оценить интервал QT, мониторировать ЭКГ и избегать назначения других препаратов, вызывающих удлинение QT, в частности, не рекомендуется комбинация пасиреотида** и кетоконазола.
При достижении уровня кортизола в суточной моче ниже нижней границы нормы обосновано снижение дозы пасиреотида** по 300 мкг на каждую инъекцию, что проводилось в основном исследовании и было описано у пациентов, получающих терапию пасиреотидом** в течение 5 лет [102].
Высокий процент развития гипергликемий на фоне лечения пасиреотидом** определил необходимость изучения патогенеза этих нарушений и выработки методов коррекции нежелательного явления. Исследование у здоровых добровольцев показало выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и в меньшей степени подавление глюкагона в ответ на введение пасиреотида** без снижения чувствительности к инсулину [103]. Однако инсулинорезистентность является патогномоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида** эксперты рекомендуют использование метформина в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1) для компенсации гипергликемии, а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличение дозы ранее назначенных препаратов [104,105].
Препараты, которые применяются для лечения БИК, но не имеют зарегистрированных показаний
Каберголин может быть рекомендован для лечения БИК при неэффективности нейрохирургического лечения как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами, вне зависимости от исходного уровня пролактина [106,107].
Комментарии: Каберголин - агонист дофаминовых рецепторов, экспрессия которых была обнаружена в АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза [106]. Необходимо учитывать, что возможность применения каберголина для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. До 25-50% пациентов с БИК имели положительный ответ (нормализация и снижение кортизола в суточной моче) при лечении каберголином в ходе небольших пилотных исследований. Однако с течением времени наблюдался феномен ускользания терапевтического эффекта [108,109]. Регистрационное исследование не проводилось. В ходе исследований использовались дозировки 0,5-3,5 мг препарата в неделю. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (табл. 7, 8).
Мифепристон может быть рекомендован для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения у пациентов с тяжелым течением гиперкортицизма, в том числе с плохо контролируемым сахарным диабетом и артериальной гипертензией [107,110].
Комментарии: Мифепристон - антигестагенный препарат, конкурентно блокирующий рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы. В ходе проспективного когортного клинического исследования мифепристон был эффективен для контроля сахарного диабета у 60% (15 из 25 пациентов) и контроля гипертонии у 38% (8 из 21 пациента) из 50 пациентов с ЭГ любой этиологии [110]. На основании этого исследования в США препарат был зарегистрирован для применения у пациентов с сахарным диабетом на фоне ЭГ. В Российской Федерации такое показание для мифепристона пока не зарегистрировано. Согласно официальной инструкции, мифепристон может использоваться для прерывания беременности на ранних сроках, а также при лейомиомах матки. Вместе с тем, в некоторых случаях применение мифепристона для контроля тяжелых симптомов ЭГ, в том числе при БИК, может быть патогенетически обоснованным. Необходимо учитывать, что возможность применения мифепристона для лечения БИК официально не зарегистрирована в Российской Федерации, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (табл. 7, 8).
Блокаторы стероидогенеза (кетоконазол, аминоглютетемид, митотан, метирапон, этомидат) - наиболее многочисленная группа препаратов, используемых для контроля симптомов ЭГ. Эти препараты не имеют официально зарегистрированных показаний, данные об их эффективности получены в ходе небольших инициативных наблюдательных исследований. В ряде случаев эти препараты могут использоваться для контроля симптомов заболевания [107]. В Российской Федерации доступен только кетоконазол.
Блокаторы стероидогенеза (кетоконазол) могут быть рекомендованы для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения [107].
Комментарии: Препараты для лечения БИК и ЭГ с зарегистрированными и незарегистрированными показаниями, их режим дозирования и основные нежелательные явления, развивающиеся на фоне терапии, сведены в табл. 8.
Таблица 8. Препараты, применяющиеся для лечения БИК [107]
| Препарат | Доза | Основные нежелательные эффекты |
| Пасиреотид** | 0,6-0,9 мг подкожно дважды в день | Гипергликемия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), синусовая брадикардия, холелитиаз |
| Каберголин | 0,5-3,5мг в неделю per os | Головокружение, тошнота, постуральная гипотензия, риск патологии сердечных клапанов при длительном использовании |
| Кетоконазол | 400-1200 мг в сутки per os (2-3 приема) | Гепатотоксичность, сыпь, нарушения со стороны ЖКТ, седация, гипогонадизм, гинекомастия у мужчин |
| Метирапон | 1,0-4,5 г в день на 4 приема per os | Нарушения со стороны ЖКТ, сыпь, гирсутизм, акне, отеки, головокружение, атаксия, гипертензия, гипокалиемия |
| Этомидат | 0,03 мг/кг болюс в/в + 0,30 мг/кг в час в/в) | Средство для наркоза, снято с производства, описаны случаи летальных исходов из-за развития надпочечниковой недостаточности |
| Митотан | 2-4 г в день | Неврологические осложнения (головокружения, атаксия, снижение памяти), дислипидемия, тератогенный эффект до 5 лет после отмены |
| Мифепристон | 300-1200 мг в сутки | Нарушения со стороны ЖКТ, острая надпочечниковая недостаточность, гипокалиемия, гиперплазия эндометрия, маточные кровотечения, сыпь |