4.1. Общие положения
Определение
Термин «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Т -лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа.
В клинике гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз определяется как характерное сочетание клинических (лихорадка, спленомегалия) и лабораторных (панцитопения, коагулопатия, дислипидемия) проявлений, отражающих гиперактивацию иммунной системы и мультиорганное воспалительное повреждение.
Основная информация
С точки зрения классификации принято выделять первичный (семейный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синоним - вторичный гемофагоцитарный синдром).
Основными элементами патогенеза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются 1) нарушение механизмов клеточной цитотоксичности; 2) избыточная активация цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов; 3) гиперпродукция провоспалительных цитокинов (у-интерферон, фактор некроза опухоли-□, интерлейкин-1, интерлейкин-6); 4) инфильтрация и повреждение органов и тканей активированными Т-лимфоцитами и макрофагами.
Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз - аутосомно -рецессивное заболевание, развивающееся вследствие генетически обусловленного дефекта механизмов клеточной цитотоксичности. Заболеваемость составляет 1 на 50 000 новорожденных в год.
В настоящее время выявлены пять генетических локусов, ассоциированных с развитием семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для трех локусов идентифицированы причинные гены. Информация о генетической природе семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза суммирована в таблице 1.
Таблица 1. Генетические формы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
| Заболевание | Локус | Ген | Белок | Частота |
| FHL1 | 9q21.3-22 | ? | - | - |
| FHL2 | 10q21-22 | PRF1 | перфорин | 20-50% |
| FHL3 | 17q25 | UNC13D | MUNC13D | 20-30% |
| FHL4 | 6q24.2 | STX11 | синтаксин | 5-10% |
| FHL5 | 9q34.1 | STXBP | Синтаксин-связывающ ий белок | 5-10% |
Вторичные гемофагоцитарные синдромы развиваются как осложнение основного заболевания при широком круге патологических процессов. В зависимости от природы основного заболевания принято выделять гемофагоцитарный синдром, связанный с
- > Инфекцией
- > Опухолью
- > Первичным иммунодефицитом
- > Системной аутоиммунной патологией
- > Наследственными дефектами метаболизма
Клиническая картина
Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Клинческие проявления
Основными клиническими проявлениями гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются: длительная лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии; спленомегалия; отечный синдром; геморрагический синдром; гепатомегалия; желтуха; симптомы поражения центральной нервной системы (возбудимость, судороги, менингеальные знаки, угнетение сознания)
Клинические проявления заболевания, несмотря на тяжесть, не являются специфичными и позволяют установить диагноз гемофагоцитарного синдрома только в сочетании с характерными лабораторными проявлениями.
Лабораторные проявления
Клинический анализ крови. Выявляется цитопения периферической крови, с вовлечением 2х и более ростков кроветворения (анемия, тромбоцитопения, нейтропения).
Коагулограмма. Выявляется изолированная гипофибриногенемия, реже -тотальная гипокоагуляция.
Биохимический анализ крови. Наиболее характерны гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина, ЛДГ. Характерно также повышение концентрации ферритина сыворотки, часто до экстремально высоких значений, > 10 000 мкг/л.
Анализ спинномозговой жидкости. Умеренный лимфоцитарно-моноцитарный плеоцитоз, от 5-50 клеток/мкл, повышение уровня белка.
Миелограмма. При стандартном окрашивании выявляется инфильтрация активированными моноцитами/макрофагами, не несущими признаков злокачественного перерождения. Моноцитарный компонент сопровождается, как правило, инфильтратом из малых лимфоцитов. Часто удается обнаружить феномен гемофагоцитоза, т.е. макрофаги с явлением фагоцитоза клеточных элементов: эритроцитов, реже - тромбоцитов и лейкоцитов. На поздних этапах отмечается выраженное обеднение костного мозга, с формированием картины аплазии кроветворения.
Исследование активности НК-клеток in vitro. Наиболее специфичным лабораторным проявлением гемофагоцитарного синдрома является снижение НК-клеточной цитотоксичности. Снижение цитотоксичности сохраняются и после достижения ремиссии заболевания, что может служить важным признаком при дифференциальной диагностике первичных и вторичных форм гемофагоцитарного синдрома.
Разворачивание полного симптомокомплекса, как правило, происходит прогрессивно в короткие сроки. У части пациентов заболевание может манифестировать как острый энцефалит.
Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Клиническая картина вторичного гемофагоцитарного синдрома в целом идентична таковой при наследственных формах заболевания. Основным отличием является сочетание симптомокомплекса гемофагоцитарного синдрома с характерными клиническими и лабораторными проявлениями основного заболевания. Проявления вторичного гемофагоцитарного синдрома, как правило, более мягкие, реже развивается поражение центральной нервной системы. Вторичные гемофагоцитарные синдромы развиваются в более позднем возрасте.