При наличии в гемограмме или миелограмме более 20% клеток с бластной морфологией диагностируется бластный криз [50]. БК МПЗ является терминальной стадией заболевания. Сроки от момента дебюта заболевания до развития БК могут существенно различаться от одного-двух до десятков лет. Такая разница в сроках развития БК может быть обусловлена неточностью установления сроков начала болезни. В случае ПМФ определенную помощь в прогнозировании течения болезни оказывают системы стратификации IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, GPSS (Приложение Г1).
Доказанных средств профилактики бластной фазы заболевания в настоящее время не разработано. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II показано, что первым средством, статистически значимо увеличивающим общую выживаемость пациентов по сравнению с традиционной терапией, стали ингибиторы JAK2 (руксолитиниб16 17) [35].
Тактика ведения данных пациентов в настоящее время не разработана. Всем пациентам, достигшим редукции бластоза, в возрасте до 60 лет и при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, показано выполнение алло - ТГСК. Однако зачастую терапия носит паллиативный характер.
Лечебные подходы при хирургических вмешательствах
У пациентов с МПЗ высокий риск как тромботических осложнений, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение циторедуктивных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех пациентов с МПЗ при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена антиагрегантов и циторедуктивных препаратов в соответствии с фармакокинетикой.
В случае развития постспленэктомического тромбоцитоза рекомендовано назначение циторедуктивных препаратов, что достоверно сокращает число постоперационных осложнений. После операции обязательным является проведение профилактики тромбообразования с ежедневным контролем уровня тромбоцитов. Для всех пациентов с МПЗ в послеоперационном периоде рекомендуется профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов. С учетом того, что при тромбоцитозе более высок риск как тромботических, так и геморрагических осложнений прием антиагрегантов и циторедуктивной терапии возобновляется как можно быстрее при устойчивом гемостазе и после заживления операционных ран [12, 28, 41,42].
Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПЗ
Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПЗ. Тромботические осложнения:
- наличие тромбофилических факторов риска (мутации Лейден в гене фактора V, в гене протромбина, антифосфолипидные антитела).
Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения [12].
Имеются также факторы риска, более специфичные для МПЗ: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617F или другого маркера клональности.
Кровотечения бывают при любом уровне тромбоцитов, но особенно часто - при тромбоцитозе (количество тромбоцитов >1500-2000х109/л). Прием НПВП, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты18 19, повышает риск кровотечений.
Приобретенный синдром фон Виллебранда - нечастое осложнение МПЗ. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальный уровень антигенов фактора VIII и фактора фон Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном. Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда вплоть до исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни фон Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда -основная причина кровоточивости, причем чем выше уровень тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений.
Предполагается, что назначение терапии и снижения уровня тромбоцитов, уменьшают риски развития тромбозов при МПЗ. Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов - препаратов ацетилсалициловой кислоты19 показана всем пациентам с МПЗ [12]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов JAK2, в частности руксолитиниба19. В двух проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб19 значимо снижал уровни лейкоцитов и тромбоцитов, с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2V617F [52].
Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.
Миелопролиферативные заболевания и беременность
Беременные пациентки с МПЗ должны наблюдаться и проходить родоразрешение в центрах с опытом ведения беременности у данной категории пациентов в тесном сотрудничестве акушеров-гинекологами с гематологами. Терапевтические подходы при МПЗ и беременности зависят от статуса болезни пациенток и акушерского анамнеза. Если присутствует любой из нижеперечисленных факторов, беременность имеет высокий риск осложнений у матери и у плода:
также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 недели;
- исключение антифосфолипидного синдрома (волчаночный коагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина (если данные исследования не были проведены до беременности);
- УЗИ плаценты и плода двукратно в каждом триместре;
- допплерометрия с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного и кровотока в средней мозговой артерии плода с 22-й недели, каждые 4 недели;
- кардиотокография плода с 33 недели (в 33, 36, 38 недель).
В лечении пациенток с МПЗ во время беременности отмечается тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным эффектом лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности и снижению частоты осложнений у пациенток.