Уязвимость структур почечного тубулоинтерстиция возникает, прежде всего, из-за сравнительно скудного кровоснабжения этой зоны почечной ткани, обусловливающего высокий риск ишемизации с последующим прогрессированием процессов фиброза. Недостаточность одной из основных локально-почечных вазодилататорных системы - почечных простагландинов, связанная с угнетением их синтеза, представляет собой один из ключевых механизмов почечного поражения под действием ненаркотических анальгетиков и НПВП. В формировании анальгетической и НПВП-ассоциированной нефропатии ведущее значение имеют суммарная доза принятого препарата и длительность злоупотребления, иногда превышающая 20-30 лет.
При радиационном поражении почек ионизирующее излучение поражает, в первую очередь эндотелиальные клетки почечных клубочков. Гибель эндотелиоцитов в сочетании с внутрикапиллярным тромбозом приводит к выраженной ишемии структур почечного тубулоинтерстиция, сопровождаясь их атрофией.
Другим механизмом, определяющим вовлечение почечного тубулоинтерстиция, считают способность эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев к активной секреции многих веществ, в том числе потенциально нефротоксичных, но не фильтруемых в почечных клубочках, что позволяет им оставаться на ранних стадиях сравнительно интактными.
Мочевая кислота и её соли, реабсорбируемые в дистальном канальце, способны непосредственно модулировать тубулоинтерстициальный фиброгенез.
Содержащаяся в растениях рода Aristolohia, входящих в состав травяных сборов, используемых для лечения ожирения, аристолохиевая кислота непосредственно индуцирует фибротическую трансформацию почечного тубулоинтерстиция, а также метаплазию эпителия нижних мочевыводящих путей, предрасполагая к развитию карцином.