Основная часть нежелательных эффектов нитратов связана с их влиянием на сердечно-сосудистую систему. В начале лечения может возникать головная боль, которая проходит в течение нескольких дней и уменьшается при снижении дозы, преходящее головокружение, слабость и другие симптомы ортостатической гипотонии (до обморока). Гипотония при внутривенном введении зависит от скорости введения препарата, возможно ухудшение коронарного кровотока, появление симптомов церебральной недостаточности. Во время назначения нитратов возникает рефлекторная тахикардия, которая в сочетании с гипотонией может ухудшать коронарное кровообращение и увеличивать потребность миокарда в кислороде, покраснение лица, ощущение прилива крови к лицу и шее. При частом и длительном приёме пролонгированных нитратов или инфузии может развиваться метгемоглобинемия. При трансдермальном применении нитратов возможно развитие контактного дерматита, местное жжение под языком при использовании таблеток, онемение слизистой полости рта при использовании аэрозолей. Возможно появление сухости во рту, тошноты, рвоты, диареи, нечёткости зрения, обострения симптомов глаукомы.
При передозировке нитратов отмечают головокружение, обморок, ощущение давления в голове, чувство усталости, слабость, одышку, цианоз губ, ногтей, ладоней, повышение температуры, судороги.
После внезапной отмены ранее эффективной терапии нитратами может наступить обострение ИБС в виде учащения приступов стенокардии, возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти (синдром отмены). Отмену нитратов при длительном лечении необходимо проводить постепенно.
Одной из главных проблем при лечении считают развитие толерантности, которая, несмотря на высокую концентрацию препарата в крови, выражается в уменьшении продолжительности и выраженности антиангинального и антиишемического эффекта, что приводит к необходимости увеличения дозы нитрата для достижения прежнего эффекта. В настоящее время существует несколько гипотез механизмов развития толерантности к нитратам. Метаболическая гипотеза включает теорию истощения сульфгидрильных групп, угнетения превращения нитратов в оксид азота, изменения, связанные с гуанилатциклазой, повышение активности фосфодиэстеразы циклическим гуанозинмонофосфатом. Нейрогуморальная гипотеза предусматривает активацию рефлекторных вазоконстрикторных реакций организма. Медиаторами этих реакций считают такие нейрогуморальные факторы, как ренин, ангиотензин, катехоламины, эндотелин и др. Этот физиологический антагонизм приводит к уменьшению эффекта нитратов, и его расценивают как "псевдотолерантность". Истинная сосудистая толерантность развивается при изменении плотности рецепторов на мембране гладкомышечных клеток сосудов и их сродства к нитратам, т.е. в связывании рецептора с нитратами. Вызываемое уменьшение почечного кровотока или его перераспределение может привести к активации нейрогуморальных факторов, включая увеличение высвобождения ренина, а также задержку натрия и жидкости для поддержания перфузии почек. Быстрое перемещение жидкости из внесосудистого во внутрисосудистое пространство приводит к увеличению объёма, что может способствовать развитию истинной сосудистой толерантности к нитратам. Существует гипотеза о значении окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам в результате повышенной продукции супероксида. До настоящего времени ни одна из имеющихся гипотез не объясняет полностью причины развития толерантности к нитратам.