Патогенез отёка мозга до настоящего времени не ясен. В ходе исследований сформирована гипотеза, требующая дальнейшей проверки и уточнения.
В процессе жизнедеятельности нейрона в его цитоплазме постоянно формируется избыток молекул воды, как за счёт их высвобождения в ходе синтеза нейрональной АТФ, так и за счёт поступления в клетку воды при трансмембранном переносе метаболитов (глюкозы и т.д.). В норме избыток воды из цитоплазмы нейрона постоянно отводится в межклеточное пространство, где захватывается астроцитами, или непосредственно в астроциты глии через контакты на поверхности нейрона. В глиальной клетке осуществляется дальнейшее направленное перемещение молекул воды либо в капилляр, либо в клетку эпендимы или в субарахноидальное пространство.
Транспорт молекул воды через клеточную мембрану осуществляется с помощью трансмембранных белков-переносчиков, названных аквапоринами. В ЦНС из большого числа белков этого семейства представлены в основном аквапорины 1, 4 и 9. Функция аквапоринов связана с другими трансмембранными протеинами, обеспечивающими направленное перемещение ионов калия (Kir channels) и регулируется альфа-синтрофином, адаптором дистрофин-гликопротеинового комплекса. Аквапорины, Kir-каналы и альфа-синтрофин в норме расположены преимущественно в мембране отростков клеток глии, контактирующих с нейронами, капиллярами и клетками эпендимы желудочков мозга. Функция их не связана с активностью Na+, K+-АТФазы.
При нарушении энергетического баланса астроцита, в частности, при ишемии, аквапорины равномерно распределяются по цитоплазме клетки и перестают выполнять функцию направленного транспорта молекул воды. Развивающийся отёк вначале является внутриклеточным. По мере нарушения внутриклеточного гомеостаза происходят изменения концентрации ионов и метаболитов в межклеточной жидкости, повышается внеклеточная концентрация глутамата, что приводит к временной блокаде Kir-каналов и усугубляет нарушения водного гомеостаза клетки.