Благодаря исследованиям клеточных механизмов атеросклероза в последние годы значительно углублены представления об основных звеньях начального (доклинического) этапа его развития. Ключевым звеном данного этапа является расстройство гомеостаза клеток эндотелия сосудов. Следующее важное звено – это нарушение взаимодействия названных клеток с другими клеточными пулами (лейкоцитами, тромбоцитами и т.д.), принимающими участие в различных проатерогенных реакциях. К основным звеньям начальной стадии развития атеросклероза также можно отнести запуск воспалительного каскада в эндотелиальных клетках, усиление трансмембранного проникновения липидных молекул в субэндотелиальный слой сосудов, привлечение клеток воспаления к данному участку сосуда, выброс медиаторов воспаления из субэндотелиального слоя в просвет сосуда.
Не менее важную роль в развитии атеросклероза играют нарушения образования оксида азота и многообразные провоспалительные и проатерогенные процессы, которые запускаются в клетках эндотелия под воздействием неблагоприятных факторов и рассматриваются в настоящее время многими учёными в качестве потенциальных мишеней для таргетной антиатерогенной терапии (Botts SR. et al., 2021). В настоящий момент известно два препарата иммуномодулирующего действия, которые успешно завершили третью фазу клинического исследования антиатерогенного эффекта у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и повышенным уровнем С-реактивного белка: канакинумаб (препарат из группы моноклональных антител, селективный ингибитор интерлейкина-1) и колхицин, имеющий широкий спектр клеточных эффектов, включая подавление подвижности моноцитов и нейтрофилов, а также снижение активности инфламмосомного комплекса. Было показано, что выраженность снижения рисков сердечно-сосудистых катастроф была прямо пропорциональна степени снижения уровня СРБ в плазме крови пациентов. Это подтверждает значимость воспаления в патогенезе атеросклероза и перспективность таргетной противовоспалительной терапии для данной группы пациентов (Engelen SE. et al., 2022).
В принятые и утверждённые на сегодняшний день стратегические рекомендации антиатерогенной терапии включены в качестве препаратов первой линии ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А (статины) и ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), редуцирующие накопление окисленных ЛПНП в стенке сосуда и снижающие таким образом риск сердечно-сосудистых катастроф. В педиатрической практике данные группы препаратов применяются в случаях выявления генетически обусловленных нарушений обмена липидов, из которых наиболее распространена семейная гиперхолестеринемия. Практика широкого использования этих препаратов показала их недостаточную эффективность в контроле над липидным профилем, что, безусловно, требует внедрения персонализированного подхода к подбору антиатерогенной терапии у каждого пациента с учётом данных молекулярно-генетической диагностики. В результате исследований толл-подобные (Toll-like) рецепторы сосудистой стенки (отвечающие за врождённый иммунитет) и инфламмосомы были определены как ключевые причинные факторы сосудистого воспаления и атерогенеза, а разработанные селективные ингибиторы инфламмосом показали высокую эффективность их применения на доклиническом этапе ( Engelen SE. et al., 2022).
Эпигенетические вмешательства представляют широкий выбор мишеней для регуляции атерогенеза путём введения молекул, повышающих синтез оксида азота и снижающих активацию эндотелиальных клеток, а также влияющих на экспрессию генов (Neele A.E. et al., 2020). Так, препарат Апобеталон, влияющий на экспрессию гена аполипопротеина, оказывал в эксперименте на мышах как антиатерогенное (снижение уровня ЛПНП, повышение уровня ЛПВП), так и противовоспалительное действие (снижение уровня провоспалительных цитокинов в плазме).
Проводимые в последние десятилетия исследования человеческого генома позволили обнаружить тысячи регуляторных некодирующих последовательностей РНК, оказывающих непосредственное влияние на все физиологические и патологические процессы в организме человека, в т.ч. и на атерогенез. Применение некодирующих РНК представляет собой перспективное направление в терапии атеросклероза на донозологическом этапе. Данный подход базируется на коррекции молекулярных нарушений регуляции функции генов, участвующих в процессах атерогенеза. Исследования на мышах показали, что гиперэкспрессия микроРНК-30c подавляет микросомальный трансфер триглицеридов. Такая гиперэкспрессия была установлена и у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией (Skuratovskaia D. et al., 2019), что, очевидно, имеет протективную функцию. Следовательно, стимуляция экспрессии микроРНК-30c может быть использована в качестве терапевтического метода. Другое семейство микроРНК, микроРНК-33, оказывает регуляторное влияние на липидный обмен путём подавления экспрессии генов АВСА1 и АВСG1 в гепатоцитах, что приводит к снижению уровня ЛПВП в плазме крови. Таким образом, использование антисмысловых антагонистов микроРНК-33 обуславливает повышение ЛПВП в плазме крови у пациентов.
МикроRНК-122, в высоких концентрациях вырабатываемая в гепатоцитах, активно участвует в липидном обмене, оказывая проатерогенное действие. На фоне приема статинов ее уровень в плазме снижается, что позволяет использовать данную молекулу как диагностический маркер эффективности терапии и выраженности атерогенных изменений. Она может использоваться и в качестве мишени для антиатерогенной терапии подобно микроРНК-33. На сегодняшний день проводятся доклинические исследования значимости и возможности практического применения в диагностике и лечении атеросклероза этих и многих других молекул. Однако фактически единственным препаратом антисмысловых олигонуклеотидов, в настоящее время используемым в клинической практике и одобренным Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, является препарат АСО второго поколения – 20-звенный 2’MOE химерный олигонуклеотид – мипомерсен (торговое название Kinamro, Ionis Pharmaceuticals Inc, США (ранее Isis Pharmaceuticals Inc), блокирующий синтез апобелка В100 (апоВ100) (Афанасьева О. И. и соавт, 2018).
Успехи в разработке наночастиц предоставили новые возможности в развитии антиатеросклеротической терапии (Nakhlband А. et al., 2018). Высокая аффинность наночастиц к рецепторам-мишеням обеспечивает их терапевтическую эффективность и минимальное количество побочных эффектов. Первой областью применения наномолекул в клинике стала разработка таргетных противоопухолевых агентов. На данном этапе развития медицины идет активная разработка молекул, направленных на лечение и других заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых. Сосудистая нанотерапия способна подавлять сосудистое воспаление (с помощью молекул простагландинов: препарат липокардиум), устранять дефекты апоптоза, ограничивать неоинтимальный рост (путем доставки молекул преднизолона), модулировать метаболизм липидов и снижать тромбообразование. В настоящее время в клинической практике используется препарат Липокардиум (для взрослых пациентов). В исследованиях на животных препарат показал снижение смертности при инфарктах и инсультах, уменьшение сосудистого повреждения и увеличение продолжительности жизни даже у животных, находившихся на высоколипидной диете. Таким образом, введение данного препарата в терапию пациентов с атеросклерозом обеспечивает кардиопротекцию благодаря противовоспалительному, антипролиферативному, липид-снижающему и цитопротективному действию.