Фармакогенная модуляция комплаентности
Как известно, приверженность к лечению является крайне важным фактором успешности проведения любой терапии (Playle J. F., Keeley P., 1998; Reddy M. S., 2012). Вопрос лекарственной комплаентности (фармакотерапевтической приверженности) наиболее остро встает тогда, когда речь идет о лечении хронической патологии у пациентов и отсутствии субъективных переживаний от проводимого лечения. В современных условиях в рамках ведущей терапевтической парадигмы, в основе которой лежит безопасность фармакотерапевтического пособия, при отсутствии субъективного ощущения какого-либо действия препаратов успех проводимой терапии может ставиться пациентом под сомнение. Отсутствие каких-либо быстро развивающихся эффектов при приеме лекарств может формировать иллюзию приема плацебо.
Как правило, при обсуждении проблемы комплаентности акценты расставляются на психологических факторах, которые определяют 50–70% приверженности популяции пациентов к лечению. Факторы психологической направленности (отрицательная плацебо-реакция, различного рода страхи морбидного и фармакогенного характера, «общественное мнение») и пассивная роль врача в преодолении факторов сопротивления способствуют снижению лекарственной комплаентности (Wright E. C., 1993; Gray R. T., Wykes K., 2002; Consoli S. G., 2012). Очевидно, что данные аспекты наиболее остро выходят на первый план в ходе терапии психической патологии, где эти факторы дополняются анозогнозией, нарушениями мышления и т. д. (т. е. отрицанием наличия патологии в силу разнообразных причин). Ввиду множества таких факторов вкупе с длительностью терапии до появления первых положительных результатов проблема комплаентности при лечении психической патологии играет важную роль в формировании лекарственно резистентных случаев психических расстройств (Лапин И. П., 2001; Лутова Н. Б., 2012; Лутова Н. Б. и соавт., 2014)).
В то же время, говоря о роли субъективного переживания процесса терапии пациентом, нельзя игнорировать объективный аспект действия самого фармакогенного фактора в изменении приверженности к лечению. Как известно, самыми «комплаентными пациентами» являются наркозависимые потребители психоактивных веществ. Это может указывать на крайне важную роль фармакогенного фактора в формировании и изменении феномена приверженности к терапии с позиций фармакодинамики применяемых препаратов. То, что лекарство должно «нравиться», не вызывает сомнений, и приведенный пример с наркозависимыми — тому явное подтверждение. Но также очевидно и то, что препараты, имеющие обратный фармакодинамический эффект, могут неосознанно для пациента снижать приверженность к терапии.
При этом следует подчеркнуть, что стимуляция эндогенной системы награды приводит к формированию собственно неосознанного ощущения удовлетворенности и осознается тогда, когда включаются эмоциональные реакции, связанные с обусловленным стимулом и его фиксацией при вовлечении мнестических механизмов. В каком порядке включаются отдельные этапы стимуляции системы эндогенной системы награды, вопрос гипотетический, но завершенное осознание происходящего возникает при участии всех функциональных систем мозга от фазы нейрональной активности до формирования психогенной реакции.
Принимая сказанное, можно конкретизировать, что и неосознаваемые реакции со стороны системы награды-наказания способствуют закреплению подкрепляющих или аверсивных стимулов, которые лежат в основе формирования обусловленного поведения. Каскад взаимосвязанных положительных и отрицательных, прямых и обратных нейрональных связей определяет знак общей удовлетворенности.
При изучении механизмов действия аддиктивных препаратов с современных позиций установлено, что ведущим нейрофизиологическим субстратом подкрепления является стимуляция эндогенной системы награды (Dragoni Divrak D., 2020). Механизмы формирования аддиктивного поведения исследованы с нейрофизиологических позиций, а главным нейрохимическим компонентом системы является функциональная активность дофаминергической передачи в медиабазальных структурах мозга (Schultz W., 1998). При этом контроль над активностью системы награды определяется множеством других нейрохимических факторов в соответствии с представительством рецепторных мишеней на нейронах этой системы (Koob G. F., 2013).
Общая концепция системы награды мозга разрабатывалась еще с 60-х гг. прошлого столетия. К настоящему времени основой общепринятой концепции функционирования системы награды считается активация дофаминергической передачи в мезолимбической и мезокортикальной системах мозга. Большая часть препаратов с аддиктивным потенциалом прямо или вторично усиливают дофаминергическую передачу в ЦНС. Вторичное или опосредованное действие связано с модуляцией дофаминергической передачи со стороны опиатной, ГАМК-ергической, серотониновойи, возможно, холинергическойсистем мозга (Dickson S. L. et al., 2011; Koob G. F., 2013; Liu J. F., Li J. X., 2018).
Важная роль физиологического тонуса системы награды поддерживается функционально антагонистической системой наказания (O’Sullivan S. J., Schwaber J. S., 2021). По всей видимости, диссоциация между функциональной активностью систем награды и «антинаграды» может определять патологию влечения (Koob G. F., 2017). Отчасти это может быть ассоциировано и с механизмами формирования приверженности к терапии.
Сводить субъективное ощущение удовлетворенности лечением только к фармакогенному влиянию, конечно, не стоит. Но несмотря на то, что потенциал приверженности слагается из прямых осознаваемых эффектов лечения (терапевтических и побочных) и неосознаваемых стимулов активности системы награды-наказания, известные психологические факторы терапии имеют очевидное значение в ситуациях, где применяемые препараты практически не обладают синаптотропной активностью или не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).