Специфические и неспецифические эффекты психотропных препаратов. В соответствии с принадлежностью препаратов к тем или иным классам психотропных средств (в рамках действующей классификации) специфические клинические эффекты, вызываемые их назначением, по сути, сводятся к развитию антипсихотического, антидепрессивного, анксиолитического, тимостабилизирующего, ноотропного и пр. действия. Хорошо известно, что реализация специфического действия (достижение терапевтического ответа) у пациентов с психическими расстройствами требует достаточно длительного времени. Это время необходимо для развития нейрохимических изменений в головном мозге, результатом которых является формирование специфического лекарственного гомеостаза. Формирование последнего при использовании разных классов психотропных препаратов происходит по-разному, поскольку инициальный компонент нейрохимического действия даже у отдельных представителей одного класса может различаться (например, АД могут повышать концентрацию моноаминов в синаптических образованиях за счет разных нейрохимических механизмов, см. ниже).
С другой стороны, для многих препаратов, обладающих специфической психотропной активностью, известны неспецифические эффекты, которые могут проявляться практически сразу же после начала лечения. Часть неспецифических эффектов сохраняется на протяжении всего периода терапии, отдельные эффекты способны со временем постепенно редуцироваться и в конечном счете пропадать вовсе (например, седативные эффекты производных бензодиазепина). Все формирующиеся неспецифические эффекты условно могут быть разделены на желательные и нежелательные, причем желательные могут оказаться нежелательными в зависимости от текущего этапа терапии (купирование, долечивание, поддерживающее лечение). Наиболее часто сказанное имеет отношение к развитию тормозящих или активирующих эффектов. Психотропные препараты, вызывающие развитие гипноседативного действия, весьма желательны на раннем этапе лечения острой психической патологии (способствуя снижению уровня тревоги, двигательного возбуждения, нормализации сна и т. д.). Однако по мере выхода из острого состояния то же самое гипноседативное действие переходит в разряд нежелательного, вызывая тягостные ощущения у пациентов. Способность АП первого поколения вызывать снижение нейрокогнитивного функционирования (вплоть до развития психоэмоциональной индифферентности) крайне желательна на этапе купирования острого психотического эпизода, определяя быструю дезактуализацию психотических переживаний, но весьма нежелательна на этапах долечивания и поддерживающей терапии.
Следует подчеркнуть, что сведение неспецифического действия психотропных средств только к седативным или стимулирующим эффектам и отождествление их соответственно с затормаживающими и активирующими эффектами является заведомым упрощением. К примеру, у пациентов, переносящих депрессивное состояние, использование средств с гипноседативным действием ослабит выраженность депрессивного аффекта, не изменяя его знака, в то время как препараты стимулирующего действия (ряд АД, психостимуляторы) могут вызвать инверсию аффекта, приводя к развитию гипоманиакального состояния. В то же время применение при депрессии препаратов с активирующим типом действия может, напротив, усугубить проявления депрессивного аффекта, вплоть до развития «меланхолического раптуса».
Таким образом, при психической патологии действие психотропных средств на клинические симптомы проявится в соответствии с характером специфической активности препарата, с одной стороны, и направленностью/выраженностью неспецифического действия — с другой, что следует учитывать при проведении КТ. Вместе с тем для некоторых групп психотропных средств разграничение между специфическим и неспецифическим действием является достаточно условным, поскольку эффекты специфического и неспецифического действия практически совпадают. Определяющее значение для развития специфического действия подобных препаратов (анксиолитики бензодиазепиновой структуры, снотворные, психостимуляторы) имеют клинически неспецифические эффекты.
Антипсихотики. Специфический психотропный эффект этой группы препаратов связан с антипсихотической активностью, соответственно главным показанием к использованию этих средств являются психотические расстройства. В отсутствии психоза психотропное действие АП проявляется неспецифическими эффектами (гиперседацией, снотворным действием, снижением когнитивных функций, вегетативными нарушениями). Применение АП в подобных ситуациях обычно носит характер адъювантной терапии, когда препараты применяются в качестве корректоров поведения, гипноседативных, противорвотных, гипотермических, антиаллергических и т. п.
Развитие специфического эффекта АП связывают с прямой блокадой дофаминергических систем мозга и наступлением последующих изменений нейрохимического гомеостаза в подкорковых и корковых областях ЦНС (Stahl S. M., 2013). Конечным результатом нейрохимических перестроек является формирование специфического лекарственного метаболизма, ассоциированного с реализацией специфической антипсихотической активности, что требует, как известно, около 6–8 недель терапии. Именно этот этап действия АП соотносится с известным тезисом об их «равноэффективности», следствием которого является распространенная практика назначения препаратов исходя исключительно из параметров безопасности (Remington G. et al., 2017; Hui C. L. M. et al., 2019).
Вместе с тем, более справедливым представляется принятый в рамках отечественной психиатрической школы подход, подразумевающий дифференцированный выбор препаратов в соответствии со «спектром психотропной активности». Положение о «равноэффективности» АП, применимое к заключительному этапу формирования специфического лекарственного метаболизма, по сути, игнорирует этапы реорганизации нейрохимических систем на начальных стадиях терапии. Хотя все известные на сегодняшний день АП являются блокаторами D2-дофаминовых рецепторов, уровень блокады при применении разных препаратов не одинаков. Выраженность блокирующего действия определяется тропностью молекулы препарата к рецептору, т. е. аффинитетом связывания (который различается от препарата к препарату), а также внутренней активностью лиганд-рецепторного комплекса. К тому же, помимо влияния на дофаминовые рецепторы, АП взаимодействуют и с другими нейрохимическими мишенями (в первую очередь моноаминовыми и ацетилхолиновыми рецепторами) в большей или меньшей степени, на основании чего АП можно условно разделить на препараты избирательного и широкого спектра действия (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). Тем самым при однонаправленном антагонистическом влиянии на большинство рецепторов класс АП оказывается весьма разнородным в силу перечисленных выше особенностей нейрохимических эффектов. Помимо этого, в зависимости от применяемых доз, часть эффектов АП может формироваться за счет блокады постсинаптических структур, а другая часть — за счет блокады рецепторов в пресинаптических окончаниях гомо- и гетеросинапсов (Ковалев Г. И., 1987), что определяет возможное избирательное повышение функциональной активности других медиаторных систем мозга. Известный в экспериментальной психофармакологии феномен «торможение торможения» (блок «запирающих» пресинаптических ауторецепторов приводит к усилению выброса медиатора) может привносить дополнительное разнообразие в спектр психотропного действия препарата в зависимости от дозы. В большей степени это характерно для АП избирательного нейрохимического действия, которые в малых дозах способны вызывать инверсию целевого эффекта, достигая последнего к средним и высоким дозам.