Ишемия является одним из наиболее распространенных вариантов циркуляторной гипоксии головного мозга, развивающейся при нарушении проходимости сосудов вследствие их тромбоза, тромбоэмболии и других причин. Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга однотипен, несмотря на многообразие причин, их вызывающих. В результате острого нарушения регионального церебрального и системного кровотока, его микроциркуляции и снижения уровня кислорода в крови, притекающей к мозгу, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов с изменением структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло и их просвета, нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксически-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование лакунарных инфарктов и увеличение зон ишемических полутеней с сосудистыми поражениями мозга [4, 9].
Головной мозг в большей степени по сравнению с другими органами претерпевает изменения при кислородном голодании, что приводит к интенсивной генерации активных форм кислорода (АФК), проявляющих резко выраженную токсическую способность [2, 37]. Ведущим фактором так называемой «отсроченной» гибели нейронов, происходящей в течение нескольких суток после ишемии или гипоксии мозга, их последующей реперфузии и реоксигенации, в условиях, когда большинство нарушенных биохимических параметров нормализуется, является усиление внутри внеклеточной продукции свободнорадикальных продуктов [2, 3, 8, 12]. Причиной генерации токсических свободнорадикальных продуктов является нарушение системы тканевого дыхания — основного источника энергии в мозговой ткани [12, 42].
Свободнорадикальное окисление является необходимым и важным звеном метаболических и физиологических процессов, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность биологических систем, нарушения которых лежат в основе развития многих заболеваний. В физиологических условиях АФК могут принимать активную роль в процессах регуляции ряда важных функций организма, участвуя в передаче сигнала от первичных мессенджеров (гормоны, факторы роста, цитокины), регулируя апоптоз (программированная гибель клеток), индуцируя или подавляя экспрессию многих генов, осуществляя регулирующую роль в процессах роста клеток и их дифференцировки, в клеточной адгезии, свертывании крови [11, 39].
В организме функционируют две взаимосвязанные системы — прооксидантная (ПОС) и антиоксидантная (АОС). С ПОС связывают процессы образования реакционно-способных радикальных продуктов и окислительное разрушение белков, липидов, нуклеиновых кислот и углеводов. АОС включает ферменты-антиоксиданты и компоненты неферментативной защиты, которые поддерживают концентрацию генерируемых АФК на уровне, обеспечивающем нормальное функционирование клеток [10, 20]. В здоровом организме существует сбалансированное соотношение между ПОС и АОС с одной стороны, и самими компонентами АОЗ — с другой. Соотношение АОС и ПОС в тканях может меняться в зависимости от состояния организма, влияния различных факторов внешней среды.
Любая стрессорная реакция организма сопровождается нарушением сбалансированности между этими двумя системами, что сопряжено с развитием в организме ОС. Таким образом, ОС можно рассматривать как компонент общей реакции организма на стресс, обеспечивающий включение механизмов клеточной адаптации к экстремальным условиям.
В тканях происходит постоянная генерация АФК, которые, являясь сигнальными молекулами, обеспечивают сохранение нормального метаболического фона, необходимого для функциональной активности клеток. Каждая ткань обладает определенной буферной емкостью АОЗ. Она зависит от активности АОЗ, межклеточной жидкости, самой клетки, и отдельных ее компонентов. Некоторые ткани, в силу особенностей своей функциональной и метаболической активности, обладают повышенной чувствительностью к состоянию ОС, что связано с высокой потенциальной мощностью в них ПОС и низкой буферной емкостью АОЗ. К таким тканям относятся мозг, сетчатка, легкие. Это объясняется, как нам представляется, той важной регуляторной функцией, которую выполняют АФК и радикальные метаболиты в этих тканях. [14].
Одновременно наблюдается своевременная мобилизация АОЗ, которая участвует в регуляции уровня реакционно-способных соединений, тем самым препятствуя проявлению их токсического действия. Степень выраженности окислительной деструкции макромолекул при ОС разной интенсивности и длительности его воздействия определяется способностью организма к мобилизации АОЗ, особенно, ферментативной. В физиологических условиях при кратковременном стрессе идет интенсивная мобилизация ферментативной АОЗ, что обеспечивает своевременное включение системы адаптации в условиях стресса. Таким образом, развитие ОС в здоровом организме на фоне текущей стрессорной ситуации является одним из центральных механизмов общей системы адаптации к экстремальным условиям.
При патологических состояниях токсическое действие АФК обусловлено резкой интенсификацией свободнорадикальных процессов и снижением АОЗ в тканях. Усиление свободнорадикальных процессов и развитие ОС является одним из патогенетических звеньев при развитии ряда нейропсихических нарушений, таких как мозговые инсульты, депрессия, шизофрения, эпилепсия, болезнь Дауна и др. Особую опасность реакции свободнорадикального окисления представляют для нервной ткани [1, 2, 3, 12, 13, 18].
Мозг обладает высокой чувствительностью к гипоксии, что обусловлено ее биохимическими, физиологическими и анатомическими особенностями [2, 3, 9, 42].
Мембраны нервных тканей головного мозга содержат высокие концентрации полиненасыщенных жирных кислот. Показано, что плазматические мембраны синапсов содержат более высокий уровень полиненасыщенных жирных кислот, чем миелиновые мембраны, которые в условиях гипоксии подвергаются процессам пероксидации, являясь дополнительным источником токсических свободнорадикальных продуктов [2, 3, 9, 42].
Мозговая ткань богата ионами металлов переменной валентности, в частности железом, которое связано не только с высокомолекулярными соединениями, но и с низкомолекулярными соединениями, которые могут активно включаться в процессы генерации АФК, особенно при гипоксических состояниях [42]. Также для мозговой ткани характерна низкая активность отдельных компонентов ферментативной, в частности каталазы, и низкий уровень неферментативной АОЗ (восстановленного глутатиона и витамина Е) [17, 42].
В условиях гипоксии очень важна своевременная мобилизация антиоксидантной защиты, которая участвует в снижении уровня реакционноспособных соединений, препятствуя тем самым проявлению их токсического действия в тканях [3, 18, 24]. В организме существует физиологическая антиоксидантная система, которая включает комплекс внутриклеточных ферментов, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих АФК: супероксиддисмутаза, инактивирующая супероксидный анион радикал, и каталаза, нейтрализующая перекись водорода. Детоксикация продуктов ПОЛ в биомембранах осуществляется ферментами системы глутатиона — глутатионредуктазой, глутатионпероксидазой и глутатионтрансферазой. Однако при значительном повышении уровня продуктов перекисного окисления липидов эндогенная антиоксидантная система истощается, что приводит к развитию окислительного стресса и проявлению его токсического действия [3, 12, 18, 24]. Более того, имеются данные, что чем раньше удается прервать каскад патобиохимических реакций, обусловленный окислительным стрессом, тем больший эффект от лечения можно ожидать [9, 18, 25, 26].