Эпилепсия является заболеванием, для которого характерно хроническое течение, повторные эпилептические припадки и психопатологические расстройства (Томсон Т., 2009). В последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении больных эпилепсией (Незнанов Н. Г., Громов С. А., Михайлов В. А., Табулина С. Д., 2005; Perruca E., 2009; Glauser T. et al., 2013, Сивакова Н. А., Корсакова Е. А., Липатова Л. В., 2018). Создание международной классификации эпилепсии и эпилептических приступов, активная образовательная деятельность Международной, Европейской и Российской противоэпилептических лиг, успехи нейрохимии и фармакологии, использование методов нейрофизиологии и нейровизуализации, нейробиологических и нейроиммунобиохимических исследований способствовало выделению эпилептологии как самостоятельной клинической дисциплины и созданию во всем мире специализированных центров и кабинетов по диагностике и лечению эпилепсии.
Одновременно это позволило исследователям сосредоточиться на вопросах, которые раньше часто оказывались вне их внимания, в частности — на вопросах фармакорезистентных форм заболевания. Эксперты МПЭЛ рекомендуют использовать в этом случае термин «фармакорезистентная» вместо «рефрактерная», «не поддающаяся лечению антиэпилептическими препаратами (АЭП)» эпилепсия (medicallyintractable, refractory) (Kwan P. et al., 2010). Ряд экспертов предлагает рассматривать приступы как резистентные лишь в том случае, когда лечение АЭП неэффективно в течение 12 месяцев (Kwan P., Brodie M. J., 2000). По мнению Л. Р. Зенкова, под фармакорезистентной (труднокурабельной, не поддающейся лечению, рефрактерной) эпилепсией следует понимать заболевание, при котором тяжесть и частота припадков, сопутствующие неврологические и психопатологические симптомы, а также побочные действия лекарств не поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и/или их близких (Зенков Л. Р., 2017). Наиболее же признанным является определение фармакорезистентной эпилепсии, данное A. T. Berg, согласно которому признаками терапевтической резистентности можно считать: 1) неэффективное использование двух АЭП, которые последовательно применялись в монотерапии или одновременно при комбинированном лечении, и 2) сохраняющиеся приступы (1 и более в месяц) на протяжении 18 месяцев (Berg A. T. et al., 2006).
Несмотря на появление новых АЭП, проблема излечимости эпилепсии не утрачивает своей актуальности, поскольку количество пациентов с ФРЭ остается по-прежнему значительным, составляя, по разным оценкам, 25–30% от общего числа лиц с этим заболеванием (Карлов В. А., 2010а; Kwan P., Brodie M. J., 2000; Mohanraj R., Brodie M. J., 2005).
Эпилептические приступы, не поддающиеся контролю терапией, несут определенный риск физическому и психическому здоровью пациента. Так, во время психомоторных эпилептических приступов с неконтролируемым сознанием и двигательной активностью существует высокая опасность несчастных случаев и травм. С тяжело протекающими судорожными эпилептическими приступами и эпилептическим статусом связаны повышенная смертность, возникновение или декомпенсация имевшихся у пациента соматических заболеваний.
Больные эпилепсией с активными, то есть наличествующими в обозримом периоде, эпилептическими приступами даже в том случае, если они дееспособны и работоспособны, часто испытывают трудности в трудоустройстве, груз социальной дискриминации и стигматизации (O’Donoghue M.F., Sander J. W. A. S., 1997; Вольф П., 2006).
Кроме того, наличие труднокурабельных эпилептических приступов у больных часто отягощено психологическими проблемами вследствие возникающего у них чувства неполноценности и зависимости от окружения, снижения самооценки, депрессий и других психических расстройств.
Очень часто в основе причин, приводящих к неэффективности терапии и частому срыву ремиссии, лежит нонкомплаентность больного. Несоблюдение больным приема лекарственных средств может проявляться в его несогласии с рекомендациями врача, нерегулярности посещения медицинских учреждений, прекращении лечения, отказе от психотерапии и других психосоциальных программ. Наблюдаемые нарушения часто имеют общие причины и оказывают взаимное влияние.
Нонкомплаетность приводит к приему больным алкоголя, пропуску АЭП по разным причинам, их самостоятельной отмене или снижению дозы АЭП, нарушению режима сна и бодрствования (в т. ч. депривации сна). При этом возобновление приема того же АЭП в прежней дозе у 2/3 пациентов с ФРЭ оказывалось неэффективным (Карлов В. А., 2008).
В связи со сказанным следует различать истинную фармакорезистентность и псевдорезистеность, которая, помимо нонкомплаентности пациента, может явиться результатом ошибочной диагностической квалификации заболевания и связанного с этим обстоятельством неправильного выбора характера и алгоритма используемых терапевтических препаратов, некорректной их дозировки (недостаточные или чрезмерные дозы), нерационального сочетания АЭП, а также наличия ряда факторов, приводящих к срыву имеющейся в течение достаточно продолжительного срока ремиссии (Зенков Л. Р., 2017).
Достоверные и общепризнанные предикторы истинной некурабельности таких состояний отсутствуют. S. Sisodiya (2006) подчеркивает, что могут быть два пациента с одними и теми же пароксизмальными характеристиками заболевания, данными нейровизуализации и гистопатологией, один из которых «отвечает» на первый АЭП, а второй никогда не будет респондентом (Sisodiya S. et al., 2006).
Относительными предикторами резистентности являются: ранний дебют заболевания, симптоматическая (особенно мезиальная височная с левосторонней локализацией эпилептического очага) форма заболевания, сочетание нескольких типов припадков, их асинхронность, высокая частота, серийность, эпилептический статус в анамнезе, большая частота приступов до начала лечения, отсутствие ответа на первый АЭП, задержка психического развития, наличие психических расстройств, срыв медикаментозной ремиссии (Карлов В. А., 2008). О терапевтически малой курабельности заболевания могут также свидетельствовать и обнаруживаемые нарушения фоновой записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ): диффузные изменения ЭЭГ, высокий индекс эпилептиформной активности, очаговая эпилептиформная активность с ее генерализацией в фоне и/или при гипервентиляции, полиморфизм эпилептиформных изменений, сочетание с диффузной медленной активностью, наличие нескольких независимых очагов (Карлов В. А., 2008).
Считается, что фармакорезистентность — мультифакториальный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы (Карлов В. А., 2010б).
В настоящее время активно обсуждается генетическая обусловленность фармакорезистентности. Основное значение при этом придают генетическим механизмам, которыми объясняют то известное обстоятельство, что все пациенты по ответу на первый, адекватно подобранный препарат, делятся на респондентов и нон-респондентов (Kwan P., Brodie M. J., 2000). Этот ответ является важным, если не основным предиктором дальнейшей курабельности или некурабельности больного. Объясняется этот феномен «гипотезой мишени», которая трактует фармакорезистентность как результат отсутствия или потери чувствительности рецепторов ионных каналов, постсинаптических рецепторов к АЭП, т. е. рецепторов к соответствующему АЭП (Schmidt D., Löscher W., 2005). Генетический фактор может быть ответственным и за другой гипотетический вариант — формирование толерантности к АЭП в ходе лечения, в результате чего использование препаратов дает только временный эффект (Boggs J. G., Nowack W. J., Drinkard C. R., 2000).