А.В. Веремеев, А.А. Савичева
Метаболические изменения, наблюдаемые при старении, многогранны и включают в себя изменения базальной скорости обмена веществ, состава тела, функции митохондрий, чувствительности к инсулину и эндокринной регуляции. Каждый из этих элементов работает не изолированно, а взаимодействует в сети сложных метаболических путей, что в итоге приводит к системным изменениям, характерным для старения.
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность (ИР), определяемая снижением чувствительности клеток к действию инсулина, стала важным признаком старения, оказывающим влияние на различные системы органов и играющим ключевую роль в этиологии многочисленных возрастных патологий. Достижения в области клеточной и молекулярной биологии, протеомики и геномики пролили свет на сложные механизмы, лежащие в основе ИР при старении, и позволили выявить потенциальные терапевтические мишени [1, 2].
В основе действия инсулина лежит его способность опосредовать поглощение глюкозы в скелетных мышцах, печени и жировой ткани. Возрастная ИР, наиболее ярко проявляющаяся в скелетных мышцах, характеризуется нарушением стимулированного инсулином поглощения глюкозы. Современные методы, такие как гиперинсулинемический эугликемический «клэмп» (в дословном переводе с англ. — «зажим») в сочетании с изотопными методами, позволили количественно оценить это снижение в условиях in vivo. Одновременно с этим микроскопия высокого разрешения позволила выявить уменьшение количества и изменение морфологии основного инсулин-чувствительного транспортера глюкозы (GLUT4) в «старых» мышечных тканях [3, 4].
Молекулярные исследования выявили нарушения в сигнальном каскаде инсулина с возрастом. Активация субстратов инсулиновых рецепторов (IRS-1 и IRS-2) и нижележащих сигнальных белков, таких как фосфоинозитид-3-киназа и протеинкиназа B, в «старых» тканях ослабевает. Проведенные недавно протеомные и фосфопротеомные исследования указывают на аберрантное сериновое фосфорилирование белков — субстратов инсулиновых рецепторов как на важнейший негативный регулятор, приводящий к ингибированию инсулиновой сигнализации. Такое аберрантное фосфорилирование отчасти объясняется повышенной активностью стресс-активируемых киназ, JNK и IKKβ, которые, как было отмечено, повышены в «старых» тканях [5, 6].
Липотоксичность — еще один важный фактор, способствующий развитию ИР при старении. С возрастом происходит заметное увеличение внутримиоцеллюлярного и печеночного накопления липидов. Такие современные методы, как протонная магнитно-резонансная спектроскопия, используются для количественного определения содержания внутриклеточных липидов и выявления их связи с нарушением инсулиновой сигнализации. Избыточные липидные метаболиты, в частности диацилглицерол и церамиды, были определены как критические посредники в этом процессе. Они активируют специфические изоформы протеинкиназы С, которые затем нарушают инсулиновую сигнализацию путем фосфорилирования ключевых молекул этого пути [7, 8].
Митохондриальная дисфункция — постоянная тема в биологии старения — играет существенную роль в возрастной ИР. Метаболомика в сочетании с современными методами визуализации показала снижение окислительной способности митохондрий, что приводит к уменьшению окисления жирных кислот и накоплению промежуточных продуктов липидов [9, 10].
Еще одним ключевым фактором ИР является низкоуровневое хроническое воспаление. Как уже отмечалось в предыдущей главе, воспаление является отличительной чертой старения и оказывает непосредственное влияние на метаболические пути. Провоспалительные цитокины, в частности TNFα и ИЛ-6, которые повышены в «старых» тканях, могут вызывать ИР, подавляя сигналы инсулиновых рецепторов. Исследования с использованием высокопроизводительного секвенирования показали, что эти цитокины модулируют экспрессию генов, участвующих в метаболизме глюкозы, и нарушают сигнализацию инсулина за счет посттрансляционных модификаций [11, 12].
Кроме того, все более широкое распространение получает изучение микробиома кишечника, роль которого в метаболическом здоровье становится все более очевидной. Современные метагеномные анализы показали, что с возрастом происходят изменения в микробных сообществах кишечника, причем определенные закономерности связаны с системным воспалением и ИР. В этом процессе участвуют специфические бактериальные метаболиты, такие как аминокислоты с разветвленной цепью и липополисахариды, что открывает новые мишени для терапевтического вмешательства [13].
Таким образом, ИР находится на перекрестке многочисленных путей старения, где переплетаются различные механизмы: липидный обмен, митохондриальная функция, воспалительные процессы и микробиота кишечника. Такая многофакторная этиология подчеркивает необходимость разработки комплексных терапевтических стратегий. Понимание этих механизмов на микроуровне, основанное на последних достижениях молекулярной и клеточной биологии, позволяет разработать целостный подход к снижению ИР и ее последствий для здоровья человека.
Изменения состава тела
Изменения состава тела, характеризующиеся снижением тощей массы тела и увеличением жировой массы, являются ключевыми метаболическими изменениями, сопровождающими процесс старения. Эти изменения связаны со снижением функциональных возможностей, увеличением хрупкости и повышением риска развития хронических заболеваний, таких как ССЗ, СД 2-го типа и метаболический синдром. Появившиеся технологии, такие как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, магнитно-резонансная томография (МРТ) и высокопроизводительные омиксные анализы, существенно расширили наши представления о возрастных изменениях состава тела [14–16].