С.А. Бернс, А.В. Веремеев, М.Г. Чащин, О.М. Драпкина
Человеческая популяция не представляет собой однородно стареющую группу; в ней можно выделить несколько субпопуляций, отличающихся по темпу старения, особенностям развития возрастной патологии, продолжительности жизни.
Понимание эволюционных основ старения является одной из центральных задач биогеронтологии. Эволюционные теории направлены на объяснение причин старения с биологической точки зрения, выделяя механизмы, сформировавшие модели долголетия и старения, которые мы наблюдаем сегодня. Эволюционные теории представляют основу для понимания биологических основ старения. Достижения в области геномики, эпигенетики и экспериментальной эволюции позволили получить эмпирические данные, подтверждающие эти теории.
В настоящее время существует несколько десятков теорий старения, и это само по себе говорит об отсутствии общепринятой концепции [1].
Однако большинство из них постепенно утратило свое значение и сегодня можно говорить лишь о двух основных принципиальных подходах к проблеме старения: вероятностном (стохастическом) и детерминированном (программном). В соответствии с этим современные представления о причинах и механизмах старения можно разделить на две группы.
Первая группа гипотез рассматривает старение как результат накопления последствий воздействия внешних повреждающих факторов (то есть вероятностных событий) и нарастающей со временем дисрегуляторной патологии.
Основные теории этой группы подразделяются на две подгруппы: молекулярно-клеточные и системные.
1. Молекулярно-клеточные теории.
Теории старения, основанные на молекулярном повреждении, подкрепляются все большим количеством эмпирических данных. Передовые технологии геномики, протеомики, липидомики и других «омических» областей позволили получить представление о том, как молекулярные изменения накапливаются и влияют на функции клеток. Взаимодействие различных форм молекулярных повреждений — важнейший рубеж в исследованиях старения, поскольку эти процессы не изолированы, а глубоко взаимосвязаны. В следующих частях главы мы рассмотрим, как эти молекулярные повреждения влияют на конкретные ткани и системы [2].
В свою очередь, молекулярно-клеточные теории подразделяются следующим образом.
А. Теория соматических мутаций, рассматривающая старение как следствие накопления в генах мутаций, вызванных повреждающими факторами и обусловливающих появление измененных белков, а в последующем — ухудшение и утрату различных функций организма.
Б. Генетическая мутационная теория (вариант предыдущей) рассматривает старение как следствие ухудшения функционирования генетического аппарата клеток из-за нарушения систем репарации ДНК [3, 4].
В. Одной из самых ранних и наиболее устойчивых эволюционных теорий старения является теория накопления мутаций, первоначально предложенная Питером Медаваром [5]. Согласно этой теории, накапливаются ошибки в течение передачи информации (при транскрипции и трансляции генетической информации), что ведет к образованию дефектных белков, и их накопление сопровождается многочисленными нарушениями в различных системах, в том числе и регуляторных; сила естественного отбора с возрастом снижается, что позволяет патологическим мутациям накапливаться у пожилых особей. Введенная Джорджем К. Уильямсом теория антагонистической плейотропии утверждает, что некоторые гены могут приносить пользу в раннем возрасте, но оказывать пагубное влияние в дальнейшем, приводя к старению [6].
В качестве примера можно привести сигнальный путь инсулин/инсулиноподобный фактор роста (IGF-1; insulin-like growth factor) и фактор транскрипции Forkhead box protein O1 (FOXO1). Согласно теории соматических мутаций, последние накапливаются с течением времени, влияя на функции клеток и способствуя старению и развитию рака. Развитие технологий секвенирования одноклеточных клеток позволило выявлять соматические мутации с беспрецедентным разрешением, что подтверждает эту теорию. Изменения в эпигенетических метках, таких как метилирование ДНК и модификации гистонов, могут влиять на экспрессию генов и все чаще рассматриваются как одна из форм молекулярного повреждения. Эпигеномные широкомасштабные ассоциативные исследования выявили связанные с возрастом изменения метилирования, что расширило наше понимание того, как эпигенетические модификации могут определять старение [7].
Г. Одной из основополагающих молекулярных теорий старения является свободно-радикальная, предложенная Денхамом Харманом, которая постулирует, что активные формы кислорода, образующиеся в ходе метаболических процессов, приводят к повреждению клеток [8], нарушается целостность мембран лизосом, в связи с чем увеличивается проницаемость последних для нуклеаз, которые проникают в цитоплазму и повреждают геном клетки, а это приводит к ее гибели. Перекисное окисление липидов приводит к изменению текучести мембран, что влияет на функционирование мембран-связанных белков. В одном проспективном исследовании был обнаружен значительно более высокий уровень ускоренного старения у носителей APOE e4 [9].
Концепция окислительно-восстановительного гомеостаза объединяет роль окислительного повреждения и клеточных регуляторных механизмов в процессе старения. Такие методы, как редокс-протеомика, позволили выявить специфические редокс-чувствительные белки, которые изменяются в процессе старения, связывая окислительный стресс и регуляторные процессы [10, 11].