Урок 12. Гидроксибутират­дегидрогеназа — фермент длительной системной адаптации

Я дворянин Арбатского двора…
Б. Окуджава

ГБД, действительно, является ферментом длительной системной адаптации. Она входит в одно семейство с ЛДГ (лактатдегидрогеназа) — показателем окислительно-восстановительного потенциала крови с огромными макровозможностями, то есть способностью обеспечивать важнейшие функции организма. Их общая уникальность заключается в отсутствии абсолютной специфичности — способности катализировать одну реакцию.

Абсолютная специфичность подобна алгоритму, который четок и результативен, но лишен творческого начала. Однообразен, как мелодия шарманки. А разум и алгоритм — две вещи несовместимые. Но тут необходимо понять, что это не простое умствование, а требование находить единство живого во всей молекулярно-организменной вертикали.

Помимо абсолютной, есть еще групповая (катализ группы подобных субстратов), стерео (катализ D- или L-изомеров), каталитическая (катализ несколькими ферментами одного субстрата) и другие виды специфичности. Абсолютной неспецифичностью обладает ЩФ, и это тоже необходимо — для поддержания фосфатного потенциала (то есть всей биоэнергетики организма на уровне крови), и только рН для нее оптимальна в щелочной среде.

Нечеткость — фундаментальная черта человеческого мышления. Именно нечеткость дает нам шанс на выигрыш. Для мышления, языка и общества нужно жертвовать точностью, чтобы проникнуть в сущность. Логика — это как перила моста, она не руководит процессом мышления, но ограждает от ошибок. Разрывы и вставки в предложениях передают оттенки мысли, это одна из самых характерных сторон нашего языка. Нечеткость из слабости превратилась в огромную силу. Ближайшими родственниками нечеткости являются гибкость и многогранность.

Биохимия — это количественная философия медицины А стартовой позицией в ней являются ферменты — исполнители воли всего генома человека.

Из предыдущего урока необходимо вернуться к иллюстрации, чтобы было проще представить, какой смысл заложен в существовании всего сообщества изоформ ЛДГ.

Относительно ЛДГ много говорят о ее углеводной принадлежности и совсем мало — о липидной составляющей ее активности.

Углеводы — это позднее эволюционное приобретение, и здесь назначение ЛДГ — в необходимости настройки всего метаболизма, как нужной волны в радиоприемнике. И поэтому эталонный уровень глюкозы (5 ммоль/л)достигается сначала мучительной (как роды) стандартизацией к моменту полового созревания, а затем беспрерывной аллергизацией (перееданием сладкого).

В крови меньше всего (0,03 мг%) IgE, но в нем максимально (до 20%) содержание углеводов. А между уровнем глюкозы и JgE существует абсолютная корреляция. Да и липкость сахарного сиропа несопоставима с липкостью любой грязи!

ЛДГ играет ключевую роль в глюкозо-аланиновом цикле, где осуществляется интеграция углеводного и белкового обменов. ЛДГ имеет постоянно высокий уровень активности в сыворотке, не опускаясь ниже 99 МЕ/л. Максимальная активность приходится на ЛДГ₁ и ЛДГ₂, которая определяет высокую постоянную активность ЛДГ и зависит от полужизни фермента.

ЛДГ₁ и ЛДГ₂, напомним, имеют неабсолютную специфичность, иначе говоря, способны превращать гидроксибутират из липидного обмена, то есть влиять на соотношение углеводного и липидного обмена. А это уже особая роль в системе метаболических координат и выход на новый уровень регуляции, когда возникает необходимость притормозить углеводный и стимулировать липидный обмен.

ГБД — фермент, обеспечивающий интеграцию липидного и углеводного обмена. Он является составной частью системы лактат–пируват, участвует в превращении гидроксибутирата — конечного продукта распада липидов, что особенно важно при их переключении, а также расценивается как маркер «разжижения» мембран. Кетоновые тела активируют дыхание в митохондриях, а гиполипидемические факторы — блокируют. Одновременно ГБД можно рассматривать как индикатор превращения сукцинил-КоА при обмене белков.

Показательную картину дает состояние беременности. Так, о низком использовании глюкозы беременной свидетельствует характерная гипоферментемия по ЛДГ и сопоставимое с ней повышение ГБД. У беременных (нами были изучены 324 сыворотки) возникают своего рода ножницы между 2 показателями с противоположной направленностью. Так, уровень ЛДГ в пределах 144 МЕ/л можно расценивать как признак торможения окисления углеводов, и у 194 женщин (58,9%) этот параметр был ниже 150 МЕ/л. А значения выше верхней границы (250 МЕ/л) нормы обнаружились только у 30 образцов.

В области больших значений ГБД имеет превышение над ЛДГ, что абсолютно нетипично для нормального состояния организма. Снижение уровня ЛДГ при повышении уровня ГБД указывает на превалирование роли кетоновых тел (основной субстрат ГБД) в общей биоэнергетике и доминировании липидного звена метаболизма. В группе сравнения отмечается противоположная картина: средняя ГБД равна 96,7 МЕ/л (у беременных 144,25 МЕ/л), а средняя ЛДГ равна 204 МЕ/л.

Иначе говоря, у беременных отмечается повышение ГБД при снижении ЛДГ относительно данных, полученных в группе сравнения. В 154 образцах беременных из 329 отмечалось превышение ГБД над ЛДГ, что нетипично для обычного состояния. Это можно рассматривать как характерную биохимическую особенность беременных, смысл которой заключается в активации липидных путей и торможении аэробных механизмов распада углеводов.

Роль â-гидроксибутирата как сберегающего глюкозу фактора была доказана экспериментально на крысах. Когда животные получали растительный жир с последующей инъекцией гепарина, через три часа у них медленнее снижалась глюкоза и расходовался гликоген на фоне физической нагрузки. Соответственно роль кетоновых тел существенна в регуляции окислительного фосфорилирования, окислении глюкозы, перераспределении между тканями субстратов. По вызываемым эффектам кетоновые тела являются аналогами инсулина.