Глава 4. Патогенез инфекций мочевых путей у детей

В основе патогенеза ИМП лежат взаимоотношения макро- и микроорганизмов, характер которых зависит от биоагрессивного потенциала (уропатогенности) инфекционных агентов и состояния иммунологической реактивности (восприимчивости). В процесс вовлечены многочисленные механизмы защиты организма и факторы уропатогенности бактерий, что выливается в определенную этапность событий патогенеза ИМП, для иллюстрации которого представлена соответствующая схема (рис. 4.1). У детей раннего возраста воспалительный процесс редко ограничивается дистальным отделом мочевыводящей системы.

Рис. 4.1. Патогенез инфекций мочевой системы [1]. МЛУ — мезенхимальные лимфатические узлы

Вот как выглядит современная этапная схема патофизиологического процесса неосложненных ИМП по A.L. Flores-Mireles и соавт. [2] в нашей интерпретации.

1. ИМП (неосложненные) начинаются, когда уропатогены, находящиеся в кишечнике, контаминируют периуретральную область — процесс периуретральной колонизации.
2. Последующая миграция. Важными факторами, способствующими развитию инфекции мочевой системы, являются последующая миграция уропатогенов и контаминация мочевого пузыря.
3. Экспрессия пилей и адгезинов приводит к колонизации и инвазии поверхностных зонтичных клеток.
4. Воспалительные реакции хозяина, включая нейтрофильную инфильтрацию, начинают очищать внеклеточные бактерии.
5. Бактерии, ускользнувшие от иммунной системы либо за счет инвазии клеток-хозяев, либо за счет морфологической резистентности к нейтрофилам, начинают активно размножаться.
6. Процесс образования биопленок.
7. Уропатогены продуцируют токсины и протеазы, вызывающие повреждение клеток-хозяев.
8. Высвобождающиеся питательные вещества способствуют выживанию бактерий на пути к их постепенному восхождению к почкам.
9. Бактериальная колонизация почек с выработкой токсинов и повреждением почечных лоханок.
10. При отсутствии лечения болезнь в конечном итоге может прогрессировать до бактериемии, если возбудитель проникает через канальцевый эпителиальный барьер в почки.

Чуть иначе выглядит патогенез осложненных ИМП. Уропатогены, вызывающие осложненные ИМП, проходят те же начальные этапы, что и при неосложненных инфекциях, включая периуретральную колонизацию, распространение инфекции в уретру с миграцией в мочевой пузырь и выше. Однако все это происходит на фоне компрометации мочевых путей или мочевого пузыря. Наиболее распространенными причинами компрометации являются наличие аномалий развития мочевых путей с частичными нарушениями оттока мочи или катетеризация мочевого пузыря.

Факторы вирулентности возбудителей

Чтобы вызвать воспалительный процесс, уропатогены, включая UPEC, должны обладать выраженными вирулентными (способность проникать в макроорганизм) и патогенными (способность вызывать патологический процесс) свойствами. Особого внимания заслуживают конкретные факторы патогенности микроорганизмов, увеличивающие шансы колонизировать и впоследствии проникнуть в МВП. Эти факторы включают α-гемолизин, M-гемагглютинин, эндотоксин, цитотоксический некротизирующий фактор 1, капсулярный антиген K и др. Микроорганизм должен иметь жесткую клеточную стенку, способность к резистентности к сыворотке достигается благодаря белкам внешней мембраны — TraT, аэробактину, которые поддерживают рост за счет хелатирования железа, плюс отчетливую способность к адгезии. Лишенные адгезивной способности микроорганизмы не смогут учинить инфекционный процесс. После инвазии уроэпителия образуется внутриклеточная биопленка. Биопленка предназначена защитить уропатоген/UPEC от иммунной системы хозяина [3].

Ведущая роль представителей семейства Enterobacteriaceae во главе с кишечной палочкой в развитии ИМП/пиелонефрита позволяет повнимательнее отнестись к изучению их патогенных свойств. Механизмы инфекции UPEC включают прикрепление к клеткам-хозяевам, подвижность, приобретение необходимых металлов и других микроэлементов, выработку токсинов и уклонение от иммунного ответа хозяина (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Факторы вирулентности уропатогенной Escherichia coli

Адгезины

Во всех случаях инфицированию почек способствуют специальные адгезивные отростки — пили (реснички) белковой природы у бактерий. На UPEC идентифицированы разные типы адгезинов: пили типа 1 (или фимбрии), P-фимбрии, типов S, M и F1C и X. Фимбрии опосредуют адгезию к рецепторам слизистой оболочки уроэпителиальных клеток, несмотря на постоянное действие смывающего потока мочи [4].

Пили (или фимбрии) как средство прикрепления к клеткам эпителия у UPEC представлены спиральными нитями, состоящими из белка флагеллина. Жгутики обеспечивают двигательную активность бактерии, представляют собой тончайшие подвижные нити, их состав — белок пилина. По размерам жгутики намного больше фимбрий. Считается, что адгезия с помощью фимбрий — первый и наиболее важный шаг в патогенезе будущей ИМП/пиелонефрита.

Капсульные антигены (Аг) бактерий препятствуют опсонизации и фагоцитозу, а липополисахариды бактерий (О-Аг) содержат эндотоксины (липополисахарид А), оказывающие повреждающее действие на МВП. Протей выделяет α-уреазу, образующую аммиак, который может вызвать некроз почечной ткани.

Снаружи бактериальная стенка Escherichia coli покрыта слоем гликокаликса, состоящего из тонкого слоя полисахаридов и гликопротеидов. Бактериальный гликокаликс кишечной палочки позволяет ей после адгезии проникать в слой гликокаликса эпителиальной выстилки мочевых путей, практически «слиться» с ним. Это способствует прочной фиксации микроорганизма, защищает микробную клетку от фагоцитов и затрудняет действие антибактериальных препаратов [5].

Уроплакины

UPEC инициирует ИМП путем прикрепления к уроплакину Ia, его уротелиальному поверхностному рецептору, посредством адгезинов FimH, покрывающих дистальный конец его бахромок. Уроплакин Ia вместе с уроплакинами Ib, II и IIIa образует рецепторный комплекс размером 16 нм, который собирается в гексагонально упакованные двумерные кристаллы (уротелиальные бляшки), покрывающие >90% апикальной поверхности уротелия. Прикрепление UPEC к уротелию мочевого пузыря вызывает быстрый апоптоз и отшелушивание терминально дифференцированных уротелиальных клеток, что является критическим событием в патогенезе.