Стратегии лечения целиакии
С.В. Бельмер
Идеальным подходом к лечению любого заболевания является этиотропная терапия, которая в случае целиакии могла бы быть направлена на устранение генетического дефекта и/или замещение ферментативной недостаточности. Однако в данном случае оба подхода затруднены, так как тонкие этиологические механизмы заболевания на настоящий момент не установлены. В связи с этим лечение целиакии, по существу, является патогенетическим. Существующие, внедренные в практику, а также теоретически обоснованные и разрабатываемые пока на доклиническом этапе подходы к лечению целиакии представлены ниже.
- Предотвращение повреждения и восстановление слизистой оболочки тонкой кишки.
1.1. Исключение поступления глютена в организм больного человека.
1.1.1. Исключение глютен-содержащих продуктов из питания больного (безглютеновая диета). Этот метод в настоящее время является основой лечения целиакии и дополняется терапией нарушений, обусловленных мальабсорбцией. Безглютеновая диета является не только достаточно дорогим методом лечения, но также связанным с рядом серьезных организационных проблем. В определенной степени его реализация упрощается развитием индустрии производства безглютеновых продуктов.
1.1.2. Снижение содержания глютена в злаках, которые в обычных условиях глютен содержат. Данный метод связан с селекцией сортов злаковых культур со сниженным содержанием глютена [1]. Предварительные данные получены в отношении генетически модифицированной пшеницы, для которой показано снижение иммунологической стимуляции при целиакии [2–4]. В единичных работах представлены попытки термической обработки глиадина (микроволновая) в плане снижения его иммунотоксичности [5, 6]. Наконец, описано применение связывающих глиадин веществ (например, polyhydroxyethyl methacrylate-co-styrene sulfonate) с положительным эффектом в плане снижения проницаемости кишечника и уменьшения выраженности атрофии кишечных ворсинок [7, 8]. К сожалению, значительного прогресса в этом направлении пока не достигнуто.
1.1.3. Расщепление глютена в ЖКТ (ферментная терапия). Показано, что микробные протеазы эффективно расщепляют токсические фракции глютена in vitro, однако с их применением in vivo пока еще есть серьезные нерешенные проблемы, в частности, их быстрое разрушение в кислой среде. Альтернатива — кислотоустойчивая пролил-эндопептидаза из ячменя EP-B2 [9, 10], а также комбинированная терапия EP-B2 и пролил-эндопептидазой Sphingomonas capsulate [11]. Также может найти применение до конца не идентифицированная смесь ферментов из ЖКТ животных [12].
1.2. Снижение поступления глютена через слизистую оболочку кишечника путем снижения ее проницаемости препаратами, блокирующими действие зонулина, интерферона (interferon — IFN)-ã и фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF) á. В ряде исследований с этой целью применялись синтетические пептиды, снижающие проницаемость кишечника. Так, в плацебо-контролируемом исследовании было показано, что снижение парацеллюлярной проницаемости ингибитором зонулина ларзотида ацетата℘ (AT-1001) приводит к достоверному снижению проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки и характеризуется более низкой стимуляцией продукции IFN-ã и уменьшением выраженности симптомов заболевания [13–15]. Хотя по результатам данного исследования препарат хорошо переносился и серьезных побочных эффектов выявлено не было, вопросы безопасности и побочных эффектов остаются открытыми.
1.3. Блокирование стимулирующего действия глютена на иммунную систему.
1.3.1. Подавление деамидирования глютена. К настоящему времени получены препараты, блокирующие ТГ2, и показана их эффективность в работах с культурой ткани кишки больных целиакией [16–18]. В то же время, учитывая многогранную роль, которую играет ТГ2 в организме человека, даже селективное блокирование этого фермента в ткани кишечника может привести к серьезным последствиям, в частности, в результате нарушения межклеточного взаимодействия [19].
1.3.2. Снижение активности иммунного ответа путем применения глюкокортикоидных препаратов, цитостатиков, антицитокиновой терапии [анти-TNFá, анти-интерлейкин (interleukin — IL)-15 и др.], блокирования HLA-DQ2, анти-NKG2D-терапии [20], находится в различной степени разработки, однако их вряд ли можно считать перспективными в связи со значительным числом побочных эффектов, риск которых однозначно превышает пользу от их применения. Исключение составляют глюкокортикоидные препараты и, возможно, антицитокиновые, показанием к применению которых является рефрактерная целиакия.
1.4. Индукция толерантности к глютену, в частности, путем вакцинации, является наиболее перспективным направлением, однако и это направление находится лишь в стадии разработки [21]. Примером может служить вакцина Nexvax2® (ImmuSanT, Кембридж, Массачусетс), десенсибилизирующая вакцина, состоящая из трех иммуногенных пептидов глютена из пшеницы, ячменя и ржи, разработанная в качестве иммунотерапевтического и профилактического средства для восстановления толерантности к глютену и находящаяся на стадии клинических испытаний [22].