Глава IV. Неклассические эндокринные органы и ткани

Клетки, ткани и органы нуждаются в поступлении крови для поддержания жизнедеятельности. Кровь циркулирует в замкнутой кровеносной системе, состоящей из артерий и вен, благодаря сократительной работе сердца. Артериальное давление обеспечивает перфузию тканей и создаёт определённый сердечный выброс, регулирует объём крови и периферическую резистентность. Артериальное давление находится под контролем нервной и эндокринной систем. Одну из важнейших ролей в его регуляции играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

В настоящее время РААС рассматривается как одновременно и эндокринная, и паракринная система. Работу РААС можно рассматривать как координированный гормональный каскад, начинающийся с биосинтеза профермента (проренина), который путём ограниченного протеолиза (за счёт отщепления N-концевого пептида) превращается в активный фермент — ренин. Ренин является секретируемым гликопротеином, образуемым главным образом юкстагломерулярными клетками, выстилающими афферентные артериолы почечных клубочков. Ренин запасается в гранулах юкстагломерулярных клеток и сначала секретируется в почечную кровеносную сеть, затем попадает в центральный кровоток с помощью строго регулируемого процесса экзоцитоза. Кроме того, параллельно с этим процессом почки постоянно секретируют проренин, который может быть активирован после связывания с рецепторами к (про)ренину. В настоящее время существуют доказательства регуляции работы надпочечников, половой системы, висцеральной жировой ткани, сосудов, глаз, сердца и мозга посредством РААС.

Контроль секреции ренина является ключевым фактором, регулирующим активность РААС, поскольку именно ренин отвечает за первый (лимитирующий) этап активации РААС — протео­лиз ангиотензиногена с образованием биологически инертного декапептида ангиотензина I. Ангио­тензиноген образуется главным образом в печени, а также локально в тканях, например, в кровеносных сосудах и адипоцитах.

Ангиотензин I является неактивным декапептидом, от которого отщепляется С-концевой дипептид Гис-Лей под действием ангиотензинпревращающего фермента 1-го типа (Angiotensin-Converting Enzyme type 1, ACE1) с образованием октапептида ангиотензина II (Анг (1–8)), который наряду с альдостероном является ключевым медиатором РААС.

Ангиотензин II действует через два типа рецепторов — AT1R (Angiotensin II type 1 Receptor) и AT2R (Angiotensin II type 2 Receptor), которые относятся к типу ассоциированных с G-белками рецепторов (GPCRs). Стимуляция этих рецепторов приводит к различным, даже противоположным, эффектам. Так, связывание ангиотензина II с AT1R приводит к вазоконстрикции, клеточному росту, окислительному стрессу, воспалению, сосудистой и сердечной гипертрофии. Более того, активация AT1R в клубочковой зоне надпочечников приводит к увеличению образования инозитолтрифосфата, который стимулирует выход кальция из эндоплазматического ретикулума, транскрипции гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) и биосинтезу альдостерона.

Рецепторы AT2R экспрессируются в тканях плода, где они играют важнейшую роль в регуляции развития; у взрослых AT2R представлены в основном в надпочечниках, почках, матке, яичниках, сердце и специализированных ядрах головного мозга. В течение длительного времени функции AT2R не могли установить, поскольку ангиотензин II связывается с обоими типами рецепторов примерно с одинаковой аффинностью, и, учитывая тот факт, что AT1R широко представлены практически во всех тканях, сложно было дифференцировать эффекты именно AT2R. Благодаря усилиям исследователей удалось установить, что AT2R ответственны за вазодилатацию, ингибирование клеточной пролиферации, индукцию апоптоза, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса и аксональную регенерацию. Кроме того, было обнаружено, что AT2R гиперэкспрессируются при различных патологических состояниях. Всё это указывает на возможную контррегуляторную роль AT2R, препятствующую гиперактивации AT1R. Таким образом, в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний РААС обладает двойственным эффектом, оказывая как протективное, так и повреждающее воздействие.

В настоящее время накапливается больше данных о биологической активности метаболитов ангиотензина I и ангиотензина II. Пептиды ангиотензин III (Анг (2–8)) и ангиотензин IV (Анг (3–8)) образуются путём последовательного удаления N-концевых аминокислотных остатков от ангиотензина II под действием аминопептидаз. Более того, Анг (1–7) образуется из ангиотензина II под действием карбоксипептидаз, включая ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (ACE2) (рис. 71).

Рис. 71. Канонический и неканонический путь функционирования РААС. Аламандин — вазоактивный пептид, образующийся из Анг (1–7) под действием декарбоксилирующего фермента; активирует рецепторы MrgprD (Mas-related G-protein coupled receptor D). Анг — ангиотензин; ACE — ангиотензинпревращающий фермент; MasR — Mas-рецепторы.

В отличие от ACE1, ACE2 не превращает ангиотензин I в ангиотензин II, а его активность не снижается при действии ингибиторов ACE. Анг (1–7) имеет более низкое сродство к AT1R и AT2R, но очень высокую аффинность к другому типу ангиотензиновых рецепторов — Mas (MasR), значение которых только предстоит выяснить. Известно, что при некоторых патологи­чес­ких состояниях Анг (1–7) и Анг (1–9) могут оказывать противоположные ангиотензину II эффекты. Так, при инфузии Анг (1–7) увеличивается скорость гломерулярной фильтрации и почечного кровотока; идуцируется вазодилатация, резко стимулируется образование NO, уменьшается уровень окислительного стресса за счёт репрессии NAD(P)H-оксидазного комплекса и, соответственно, снижения уровня образования РФК. Эта новая регуляторная система была названа протективной РААС.