Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

6. Дифференциальная диагностика

При отсутствии реаранжировки MYC и исключении ЛБ или в случаях В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности (HGBL, NOS, DH/TH) с беркиттоподобной или бластоидной морфологией, а также в случаях ДВКЛ у подростков и молодых взрослых (до 40 лет) следует провести FISH-исследование на наличие генетической аномалии 11q (ampl 11q23 и del11q24) [1, 2, 3]. Подчеркнем, что в дифференциальный ряд следует включать В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, БДУ, которая редко может встречаться у подростков в возрасте 16–18 лет. [4]. Кроме того, при крупноклеточной морфологии у детей старше 10 лет следует также исключать генетическую аномалию 11q при отсутствии иных генетических поломок. Так, по данным группы под руководством W. Klapper, при пересмотре случаев с морфологией MYC-негативной ЛБ, ДВКЛ и HGBL в 13% случаев диагностирована HGBL c генетической аномалией 11q, медиана возраста составила 13,9 года (10,2 –15,0 года) [5]. Вместе с тем генетическая аномалия 11q встречается при других В-клеточных лимфомах как вторичное генетическое событие, что не влияет на установление нозологии.

При ДВКЛ в 1/3 случаев обнаруживают транслокацию t(14;18)(q32;q21), генетические нарушения, затрагивающие 3q27, протоонкогены BCL2 и BCL6.

Патогномоничные хромосомные аберрации при ПМВКЛ не описаны. Реаранжировки MYC, BCL2, BCL6 встречаются крайне редко и требуют исключения ДВКЛ с медиастинальной локализацией. Основными в патогенезе ПМВКЛ считаются реаранжировки/мутации CIITA (C2TA), увеличение числа копий, амплификации PD-L1, PD-L2, JAK2 (локус 9p24), мутации SOCS1, STAT6, генетические нарушения с вовлечением генов NFkB-сигнального пути (амплификация REL и BCL11A, делеция NFKBIE, биаллельная мутация TNFAIP3). Генетические нарушения CIITA, CD58, B2M, PD-L1, PD-L2 относятся к механизмам уклонения от иммунного контроля [6, 7].

В ряде случаев определяются мутации, вовлекающие хромосому 2 (2p16) и локус гена JAK2 (9p24) (в 75%), что активирует STAT-сигнальный путь, участвующий в лимфомагенезе. Одной из отличительных особенностей ПМВКЛ, определяемой на молекулярном уровне, является активация TRAF1, запускающего NFkB, в результате чего происходит избирательная селекция Ig-негативных клеток опухоли. Кроме того, на клетках опухоли отмечена экспрессия Т-клеточного белка MAL, чего не наблюдается при ДВКЛ. Уникальной чертой ПМВКЛ является активация генов PDL1 и PDL2, продукты которых блокируют Т-клеточный противоопухолевый ответ.

Более чем в 90% случаев при ALK-позитивной АКЛ обнаруживается транслокация t(2;5)(p23;q35), описанная впервые в 1994 г. S. Moris и соавт. [8]. При данной транслокации ген киназы анапластической лимфомы (ALK), расположенный на хромосоме 2, транслоцируется на место гена нуклеофосмина (NPM), на хромосому 5. В результате транслокации образуется химерный ген ALK/NPM, который кодирует белок ALK. Кроме транслокации t(2;5)(p23;q35), при АКЛ встречаются другие генетические нарушения, затрагивающие хромосому 2: t(1;2)(q21;p23), t(2;3)(p23;q21), t(2;17)(p23;q23), t(2;19)(p23;p13.3), t(2;22)(p23;q11.2), t(X;2)(q11–12;p23), а также инверсия хромосомы 2 (p23;q35) [9]. Спектр цитогенетических нарушений и соответствующие им химерные белки представлены в табл. 5.

Таблица 5. Цитогенетические аберрации и соответствующие им химерные белки при анапластической крупноклеточной лимфоме

Цитогенетическая аберрация Химерный белок
t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK
t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALK
t(2;3)(p23;q21) TFG-ALK
t(2;17)(p23;q23) CLTC-ALK
t(2;19)(p23;p13.3) TPM4-ALK
t(X;2)(q11–12;p23) MSN-ALK
inv2(p23;q35) ATIC-ALK

Интересно отметить, что цитогенетические перестройки с вовлечением 13р11 описаны при АКЛ взрослых, тогда как у детей они встречаются крайне редко. Количественные хромосомные аномалии в виде трисомии (например, хромосомы 7) чаще отмечаются при АКЛ детского возраста, а моносомии (хромосомы 13 и 15) — у взрослых больных [10]. При развитии рецидивов АКЛ в детском возрасте возможны клональная эволюция опухоли и появление дополнительной транслокации t(3;8)(q26.2;q24), а также реаранжировок с вовлечением гена MYC. Иногда при рецидивах возникают цитогенетические нарушения, вовлекающие 1q21 и 10q24, а также гены MCL1 и HOX11/TCL3, что значительно ухудшает прогноз. Методами полимеразной цепной реакции в костном мозге удается определить специфический опухолевый транскрипт ALK/NPM, который позволяет оценивать минимальную остаточную (диссеминированную) болезнь. Было показано, что обнаружение данного транскрипта у больных АКЛ в полной клинико-гематологической ремиссии служит предиктором рецидива заболевания. В 50–60% случаев удается определить клональную перестройку генов Т-клеточного рецептора [11].

Транслокации с вовлечением гена ALK являются не строго патогномоничными для АКЛ. Известны ALK-позитивные варианты ДВКЛ, случаи воспалительной миофибробластической опухоли, нейробластомы, при которых отмечены аберрации гена ALK [12].

Определяемые хромосомные и молекулярно-биологические особенности НХЛ позволяют получить дополнительную информацию о механизмах лимфомагенеза, что расширяет представления о злокачественной трансформации лимфоидной клетки. Цитогенетические особенности НХЛ у взрослых и детей позволяют предположить альтернативные пути неопластических процессов, приводящих к одним и тем же морфогистохимическим вариантам НХЛ. Кроме того, выявляемые хромосомные транслокации (например, при В-ЛБЛ) достоверно коррелируют с прогнозом заболевания, что, вероятно, изменит стратификацию больных на прогностические группы риска с учетом генетических, а в дальнейшем и молекулярно-генетических особенностей опухоли.

Следовательно, морфологические, иммуногистохимические, цитогенетические и молекулярно-биологические характеристики НХЛ отражают различные пути опухолевой трансформации лимфоидной клетки. Проведение морфоиммуногистохимического исследования является неотъемлемой частью диагностики НХЛ. Анализ не только дифференциально-диагностических, но и активационных маркеров, сигнальных путей позволит выявить прогностически неблагоприятные группы с молекулярно-биологических позиций и пересмотреть стандартные критерии групп риска.

Для продолжения работы требуется Registration
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
6. Дифференциальная диагностика
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу

Table of contents

Данный блок поддерживает скрол*