Трансформация эндометрия в естественном/натуральном МЦ происходит под действием эстрадиола, продуцируемого доминантным фолликулом яичника. Препараты эстрогенов для обеспечения пролиферативных изменений эндометрия не назначаются.
Данная технология используется в следующих основных случаях:
- при переносе размороженных эмбрионов (криопротоколы);
- в программах с использованием донорских ооцитов (подготовка эндометрия реципиента);
- в программах суррогатного материнства (подготовка эндометрия суррогатной матери).
Для реализации стратегии естественного цикла необходимо выполнение основного условия — наличия у пациентки двухфазного овуляторного МЦ.
Кроме этого, нужно предусмотреть более частые, по сравнению с артифициальным циклом, визиты пациентки для осуществления мониторинга. Естественный цикл меньше контролируется врачом и имеет более высокие риски прерывания по разным причинам (нет роста фолликула, преждевременная, не зафиксированная овуляция и т.д.). Прерывание цикла в среднем наблюдается у 6% пациенток (Sathanandan М. et al., 1991). Преимуществом протокола являются меньшая медикаментозная нагрузка и, соответственно, стоимость лечения.
Мониторинг в естественном цикле должен решать следующие задачи:
- описание эндометрия (толщины, паттерна);
- контроль роста (диаметра) доминантного фолликула;
- определение времени овуляции.
Последняя задача является принципиальной для естественного цикла, поскольку от корректности ее выполнения зависит определение оптимального времени для ПЭ (периода максимальной синхронизации между рецептивными свойствами эндометрия и зрелостью эмбриона) (Lee V.C.Y. et al., 2014; Casper R.F., Yanushpolsky E.H., 2016; Groenewoud E.R. et al., 2012, 2017). Несоответствие гистологического строения эндометрия дню после овуляции встречается часто (расхождение на 2 дня и более). По некоторым оценкам, в естественных циклах это наблюдается в 5–50% случаев. Отчасти такая ситуация может быть обусловлена некорректным определением дня овуляции (разные подходы, методы оценки овуляции и т.д.). При артифициальном цикле длительность воздействия прогестерона, конечно, устанавливается просто. Тем не менее даже в таком случае расхождения длительности применения прогестерона с данными морфологического, молекулярного анализа эндометрия встречаются достаточно часто (до 25%).
Для более точного определения времени овуляции выбирают две стратегии:
1) модифицированного естественного цикла; в этом случае пациентке при достижении доминантного фолликула среднего диаметра ≥17 мм назначают триггер овуляции; в среднем через 34–36 ч от этого момента ожидается овуляция;
2) истинного естественного цикла; в этом случае осуществляют динамическое определение в крови (менее информативно в моче) уровня ЛГ для фиксации времени его «пиковых» значений; овуляция при этом происходит спонтанно; при реализации данной стратегии нужно понимать, что до сих пор имеют место дискуссии по поводу информативности гормонального мониторинга для определения времени пика ЛГ.
До сих пор нет четкого представления о том, какой уровень ЛГ считать «пиковым». В 80-е годы прошлого века проведено много исследований, посвященных оценке уровня гонадотропинов и овариальных стероидных гормонов в периовуляторный период. Так, пиковой величиной считали концентрацию ЛГ, составляющую более 180% уровня, определяемого в предыдущие сутки (иными словами, увеличение в 2 раза и более в течение 24 ч) (Testart J. et al., 1981; Frydman R. et al., 1982). В некоторых работах в качестве «пикового» рассматривался уровень ЛГ в сыворотке более 10 МЕ/л (Griesinger G. et al., 2007; Groenewoud E.R. et al., 2012, 2017; Acosta А.А. et al., 2000), а также увеличение содержания гормона в 2–4 раза относительно его «базального уровня» в течение относительно короткого промежутка времени (24–36 ч).
Считается, что после введения триггера (ХГЧ) овуляция наступает через 36–48 ч. После начала подъема концентрации ЛГ овуляция обычно происходит через 28–36 ч или через 8–20 ч после его «пика». Имеются сведения и о более широком диапазоне времени — 24–56 ч после спонтанного пика ЛГ (Kosmas I.P. et al., 2007). Это учитывается в клинической практике. Так, например, частота беременности в протоколах внутриматочной инсеминации была наиболее высокой при ее производстве после 36–42 ч после введения триггера овуляции и через 18–24 ч от времени спонтанного пика ЛГ (Robb P.A. et al., 2004).
По данным некоторых авторов, введение триггера овуляции после детекции спонтанного пика ЛГ не рекомендуется в связи с вероятным влиянием на физиологическое течение процессов морфофункциональной перестройки эндометрия и формирования окна рецептивности (Fatemi H.M. et al., 2010). Однако эта позиция не нашла подтверждения в других, в том числе более поздних исследованиях (Givens C.R. et al., 2009; Groenewoud E.R. et al., 2017).
Ультразвуковой мониторинг роста фолликула, толщины и паттерна эндометрия проводят на 10, 11 или 12-й день МЦ. Затем УЗИ выполняют через день или ежедневно. Это зависит от среднего диаметра фолликула и средней «скорости роста» фолликула — 1–2 мм в день.
Влияние уровня прогестерона в крови в день введения триггера овуляции в модифицированном цикле подготовки эндометрия на частоту наступления беременности и родов не определено. Более того, согласно имеющимся данным, влияние повышенного содержания в крови прогестерона в день введения триггера овуляции на исходы протоколов с переносом размороженных эмбрионов по сравнению с протоколами стимуляции яичников не существенно. Так, известно, что уровень прогестерона в естественном цикле начинает возрастать еще до начала пика ЛГ, что связано с его продукцией гранулезными клетками доминантного фолликула (в среднем 1–3 нг/мл каждые 12 ч за 3 дня до овуляции). Именно поэтому при назначении триггера овуляции уровень прогестерона может быть уже несколько повышенным (Hoff J.D. et al., 1983). По данным ретроспективного исследования E.R. Groenewoud и соавт. (2017), около 25% пациентов при реализации программы модифицированного естественного цикла в день введения триггера овуляции имели уровень прогестерона ≥1,5 нг/мл. При этом у 40% пациенток отмечен уровень прогестерона ≥1,5 нг/мл (≥4,77 нмоль/л), сочетающийся с повышением уровня ЛГ ≥10 МЕ/л (такое «содружественное» повышение содержания гормонов трактовалось авторами как преждевременная лютеинизация фолликула). При этом вышеперечисленные особенности гормональных «событий» не оказывали негативного влияния на эффективность программ ВРТ (частоту клинической беременности и частоту родов). По этой причине встает вопрос: является ли повышение уровня прогестерона в день введения триггера при реализации программ подготовки эндометрия свидетельством нарушения рецептивных свойств эндометрия? Возможно, что такая ситуация в циклах стимуляции яичников отражает совсем иные патофизиологические механизмы и повышение уровня прогестерона в день введения триггера является только одним из признаков, свидетельствующих о сложных процессах дисрегуляции эндометрия.