Глава 2. Защитные свойства слизистых оболочек верхних дыхательных путей и способы их активации

Топические лекарственные средства (ушные и назальные капли, спреи для аппликации на слизистую оболочку ротоглотки, таблетки для рассасывания) исторически широко используются в отечественной медицине в целом и особенно в таких специальностях, как оториноларингология и офтальмология. Топический путь введения препаратов (интраназальный, эндоуральный, сублингвальный, аппликации на слизистую оболочку ротоглотки) используют при необходимости воздействия непосредственно в локусе воспаления (с этим связана и быстрота появления эффекта от их применения) и при использовании средств, которые при пероральном введении подвержены предсистемной элиминации. При рассасывании лекарственных форм абсорбция из полости рта через слизистую оболочку щек или из подъязычной области (суб­лингвально) дает возможность лекарству поступать непосредственно в кровь, минуя воздействия в ЖКТ и печени, связанные с переходом в систему v. portae. Важно помнить, что топические формы выпуска лекарственных средств, взаимодействующие с «барьерными» структурами (кожей, конъюнктивой или слизистыми оболочками), могут оказывать системный эффект независимо от локуса первичного нанесения.

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей (ВДП) представляет собой обширную поверхность «контакта» организма человека с внешней средой, своего рода площадку для взаимодействия различных физических и химических факторов [влажность и температура воздуха, его газовый состав, примеси (выхлопные газы, продукты утилизации отходов, выбросы промышленных производств) и пр.], инфекционных (вирусы, бактерии, грибы и др.) и неинфекционных агентов (в том ­числе ксенобиотиков) с макроорганизмом. Учитывая ежедневную нагрузку ВДП [с вдыхаемым воздухом (а его ежедневный объем составляет порядка 7 м³) на слизистую оболочку ВДП попадает 7×10⁴–10⁷ только бактериальных клеток)] [1], в процессе эволюции сформировался особый комплекс иммунобиологических механизмов защиты от различных патогенов, распознавания непатогенных частиц и толерантности к собственной симбиотической/индигенной микрофлоре.

Говоря о собственных защитных силах организма, можно вспомнить все механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, но мы остановимся на защитных способностях именно слизистых оболочек ВДП: мукоцилиарном клиренсе, продукции защитных белков и системе мукозального иммунитета.

Современный подход к проблеме защитных функций слизистых оболочек организма человека в целом большое внимание уделяет организованной лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, известной под аббревиатурой MALT (англ. mucosa associated lymphoid tissue — система мукозального иммунитета, иммунитет барьерных тканей).

Подразделяется она на несколько уровней в зависимости от анатомического расположения лимфоидной ткани [2]:

• NALT (nasopharynx-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с носовой полостью, ртом и ротоглоткой);
• BALT (bronchus-associated tissue) — лимфоидная ткань бронхов;
• GALT (gut-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником;
• CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с конъюнктивой;
• LDALT (lacrimal dust-associated lymphoid tissue) — лакримальная дренаж-ассоциированная лимфоидная ткань;
• LALT (larynx-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с гортанью;
• DALT (salivary dust-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, связанная с протоками слюнных желез.

В зоне действия топических и ингаляционных препаратов находятся отделы MALT, такие как:

• TALT (носоглотка, евстахиева труба, среднее ухо);
• NALT (нос, рот, ротоглотка);
• LALT (гортань);
• BALT (трахея, бронхи, легкие);
• LDALT (слезный проток);
• CALT (лимфоидная ткань, связанная с конъюнктивой).

При этом NALT, LALT и BALT являются структурами MALT, локализованными в разных отделах дыхательных путей, но независимо от расположения все отделы связаны друг с другом. Основной задачей MALT в целом является продукция IgA в слизистых оболочках в антиген-специ­фических Th-2-зависимых реакциях (Т-хелперы второго типа) [6].

Хотя в слизистых оболочках человека сосредоточено более 80% всех плазматических клеток организма [3], некоторые ее уровни (GALT, BALT) хорошо изучены [4, 5], о других до сих пор мало что известно (CALT, LDALT, DALT, LALT) [6–11].

LALT занимает промежуточное положение между нёбными миндалинами и BALT, иногда ее называют гортанной миндалиной. Роль LALT в механизмах мукозального иммунитета мало изучена, хотя анатомическое расположение гортани на перекрестке дыхательного и пищеварительного тракта делает ее идеальной локализацией для MALT. С одной стороны, все содержащиеся во вдыхаемом воздухе частицы (включая микробные агенты из полости носа/околоносовых пазух/носоглотки) попадают на слизистые оболочки надскладкового отдела гортани (особенно надгортанник и черпало-надгортанные складки), с другой — секрет трахеобронхиального дерева попадает в ротоглотку через гортань. Некоторые авторы считают, что LALT может являться продолжением лимфоидно-глоточного кольца Пирогова–Вальдейера [8]. Отсутствуя у плодов, LALT определяется при гистологическом исследовании начиная с двухлетнего возраста и в 84% случаев сохраняется до 20 лет. В более старшем возрасте частота ее выявления снижается, но и после 20 лет составляет примерно 56% случаев [8].

Для LALT характерны все морфологические признаки MALT: типичные лимфоидные фолликулы с герминативными центрами, инфильтрация прилежащего эпителия лимфоцитами и венулы с высоким эндотелием (особенно на гортанной поверхности надгортанника и в желудочках гортани, редко — в голосовом и подскладковом отделах) [9]. Лимфоидные фолликулы в слизистой оболочке гортани наполнены преимущественно B-лимфоцитами, а в парафолликулярной зоне — T- и B-лимфоцитами в равной пропорции, в то время как в MALT других локализаций в парафолликулярной области преобладают T-лимфоциты [9]. А вот BALT у человека развита значительно слабее и редко имеет типичные герминативные центры. Частота выявления BALT — около 42% в возрастной период с 2 до 20 лет, у более старших пациентов случаи выявления ее единичны. Однако частота ее выявления возрастает при патологических состояниях, например у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Это позволяет предполагать, что на развитие BALT влияют не только внешние причины, но и состояние собственной иммунной системы. Гиперстимуляция BALT может приводить к развитию опухоли, именуемой «балтома» (BALT-лимфома); однако факторы, воздействующие на BALT таким образом, не выявлены до сих пор [8].

Одной из важнейших составляющих MALT является NALT, способная стимулировать антиген-специфический иммунный ответ. Однако молекулярные механизмы, а также роль NALT в захвате антигена в носовой полости в значительной степени неизвестны. [12]. NALT представляет собой организованную лимфоидную ткань в слизистой оболочке полости носа, которой свойственны лимфоидные фолликулы, иногда с герминативными центрами, лимфоцитарная инфильтрация эпителия и венулы с высоким эндотелием [11]. По данным гистологических исследований, NALT обнаруживается в различных частях слизистой оболочки полости носа, но чаще всего — на средней носовой раковине.