За последние 10–15 лет получены значительные результаты в изучении системы мононуклеарных фагоцитов млекопитающих, перевернувшие представления исследователей о пре- и постнатальном онтогенезе макрофагов. Произошла фактически тихая революция, которая стала возможна только с появление современных методов отслеживания поведения клеток на основе Cre-Lox-рекомбинации и создания трансгенных мышей.
Рассмотрев данные о динамике основных популяций макрофагов млекопитающих, можно сделать следующие выводы. Все популяции макрофагов млекопитающих формируются еще в пренатальном периоде. Мнения исследователей по этому вопросу не различаются, однако относительно источников формирования тех или иных макрофагов в пренатальном периоде ведутся споры. Пожалуй, только на счет микроглии все едины в своем мнении. Микроглия — это самая первая популяция макрофагов, в развитии которой отсутствовала моноцитарная стадия.
В постнатальном периоде ситуация в разных органах складывается по-разному. Наблюдается три варианта развития событий. В первой группе органов в нормальных условиях популяция резидентных макрофагов является практически полностью самоподдерживающейся и не зависящей от кроветворения в красном костном мозге. К таким органам относится прежде всего ЦНС, в которой доля макрофагов костномозгового происхождения на протяжении всего постнатального периода не превышает 1–2%. Сходная ситуация характерна для популяции эпидермальных макрофагов — клеток Лангерганса, резидентных макрофагов печени — клеток Купфера, хотя доля макрофагов костномозгового происхождения в данных случаях выше, чем в ЦНС, и составляет примерно 5–8%. Ко второй группе резидентных макрофагов можно отнести популяцию альвеолярных макрофагов и, пожалуй, макрофагов сердца, в которых доля макрофагов костномозгового происхождения неуклонно растет в постнатальном периоде, даже в нормальных условиях. И третья группа включает макрофаги слизистой оболочки пищеварительного тракта, а также дермальные макрофаги. В этих популяциях непрерывно идет обновление макрофагов за счет постоянной миграции моноцитов, то есть доля макрофагов костномозгового происхождения крайне высока.
С чем связана различная динамика популяций макрофагов в разных органах? Для объяснения описанного феномена была предложена концепция так называемой макрофагальной ниши, которая представляет собой клеточное и неклеточное микроокружение макрофага в том или ином органе. В случае если ниша на определенном этапе развития органа оказывается закрытой, например с помощью ГЭБ в ЦНС, или занятой, популяция макрофагов в постнатальном периоде оказывается отрезанной от костномозгового кроветворения, что и объясняет малое число макрофагов костномозгового происхождения в ЦНС, в эпидермисе и печени. В том же случае, когда происходит постоянная гибель макрофагов, а значит освобождение ниш и эти ниши постоянно доступны для мигрирующих моноцитов, можно ожидать большое число макрофагов костномозгового происхождения. Подобная картина наблюдается в популяции макрофагов слизистой оболочки пищеварительного тракта.
Несмотря на то что концепция макрофагальной ниши находит подтверждение в исследованиях, во многом представленное объяснение остается механистичным, в частности, не достает специфических характеристик конкретных ниш. В чем особенность, например, макрофагальной ниши клеток Купфера? Почему несмотря на портальный кровоток и поступление вместе с ним ЛПС и других PAMP резидентные макрофаги не гибнут в больших количествах, а если гибнут, то их число восполняются только за счет собственной локальной пролиферации? Ответа пока нет.
Наибольшие трудности в объяснении поведения популяций резидентных макрофагов возникают при патологических состояниях. В отличие от нормальных условий, когда уровень зависимости популяции макрофагов от костномозгового происхождения в разных органах варьирует, при повреждении любого органа отмечена массивная миграция моноцитов в очаг воспаления. При разрешении воспаления система органных макрофагов возвращается к исходному равновесию. Самая интересная ситуация, конечно, наблюдается в ЦНС, печени и эпидермисе. В соответствии с предсказаниями гипотезы макрофагальной ниши при повреждении органа резидентные макрофаги гибнут, освобождаются ниши, и число макрофагов костномозгового происхождения увеличивается. Однако в соответствии с большинством современных исследований этого не происходит, число макрофагов костномозгового происхождения после завершения воспалительного процесса фактически возвращается к исходному минимальному значению.
В связи с полученными экспериментальными данными возникает целый перечень взаимосвязанных проблем, которые требуют дальнейших экспериментальных исследований.
1. Каковы причины и роль гибели макрофагов при повреждении органов и дальнейшей репарации? Обычно так называемый «защитный суицид» отмечали при воспалительном процессе, связанном с инфекцией, нами нечто сходное показано и при регенерации печени после резекции.
2. Какова судьба мигрирующих в орган моноцитов? Изначально исследователи предполагали, что они полностью дифференцируются в резидентные макрофаги. Однако сразу стало ясно, что мигрирующие моноциты не дифференцируются в микроглию; в настоящий момент все больше накапливается данных, что моноциты, попадая в соответствующий орган, дифференцируются в макрофаги, отличающиеся, например, и от клеток Купфера, и от клеток Лангерганса. Отсюда вопрос, какие макрофаги более пластичны: эмбрионального или костномозгового происхождения? Авторы ряда исследований предполагают, что макрофаги костномозгового происхождения более пластичны и могут дифференцироваться в любые органные макрофаги. Дело в сроке наблюдения, через достаточно длительный период исходные макрофаги не будут отличаться от «новых». Пока это часто противоречит имеющимся данным. Возможно, имеются какие-то органные особенности.
3. Во многих работах показано, что резидентные макрофаги отличаются от макрофагов, дифференцирующихся из мигрировавших моноцитов. В чем же особый фенотип резидентных макрофагов? В целом можно сказать, что профиль экспрессии генов органных макрофагов указывает на то, что они вовлечены в выполнение органных функций и его метаболические пути, а также обладают, как правило, толерогенным фенотипом и более низкой чувствительностью к факторам активации. В настоящий момент неясно, с чем это связано. Что имеет большее значение в формировании фенотипа макрофагов, их происхождение или условия микроокружения?