Макрофаги в перитонеальной полости представляют собой обширную группу. У человека на перитонеальные макрофаги приходится более 50% перитонеальных лейкоцитов (Kubicka et al., 1996). Как у человека, так и у мыши резидентные тканевые макрофаги являются многочисленной популяцией клеток, которые обладают фагоцитарной активностью и выполняют функцию иммунного надзора в перитонеальной полости. Характерной чертой и маркером перитонеальных макрофагов является GATA6, который, как считают, является ведущим транскрипционным фактором, обеспечивающим выживание и формирование характерного фенотипа (Jayakumar et al., 2022). Имеется несколько исследований, показавших, что ключевым индуктором экспрессии GATA6 является ретиноевая кислота, которая также необходима для созревания мигрирующих моноцитов в перитонеальные макрофаги, сходные с резидентными (Gundra et al., 2017; Okabe and Medzhitov, 2014).
В соответствии с представлениями о фагоцитарно-макрофагальной системе ван Фюрта долгое время считалось, что перитонеальные макрофаги развиваются из мигрирующих моноцитов костномозгового происхождения (Davies and Taylor, 2015; van Furth, 1980). Однако с развитием современных методов исследований, позволяющих отслеживать путь дифференцировки тех или иных прогениторных клеток, установлено, что, вероятно, как и большинство резидентных макрофагов, перитонеальные макрофаги развиваются из фетальных моноцитов, созревающих в печени (Davies and Taylor, 2015). При этом, судя по большинству исследований, предшественниками этих фетальных моноцитов является вторая порция ЭМП, формирующихся в стенке желточного мешка и далее мигрирующих в печень зародыша (Hoeffel and Ginhoux, 2018, 2015). Однако, помимо макрофагов эмбрионального происхождения, в брюшной полости существует и вторая популяция макрофагов — костномозгового происхождения (см. рис. 9.2) (Bain et al., 2016; Hudson et al., 2020). В соответствии с другой моделью предшественниками всех резидентных макрофагов являются ЭМП стенки желточного мешка, которые уже на стадии экстраэмбрионального кроветворения дают начало макрофагам (Gomez Perdiguero et al., 2015).
Как практически все популяции резидентных макрофагов, перитонеальные макрофаги поддерживают свою численность в течение жизни за счет способности к пролиферации (Davies et al., 2011). Воздействие воспалительных стимулов приводит к истощению популяции перитонеальных макрофагов с последующим восстановлением их численности (Barth et al., 1995; Jayakumar et al., 2022). Однако показана возможность замещения резидентных перитонеальных макрофагов мигрирующими CCR2+-моноцитами, принадлежащими к классической субпопуляции (то есть Ly6C+ у мыши и CD14+ у человека). Моноциты, попав в перитонеальную полость, дифференцируются в направлении фенотипа, практически не отличимого от перитонеальных макрофагов эмбрионального происхождения, и также могут длительное время поддерживать свою численность путем пролиферации. Степень схожести с исходными перитонеальными макрофагами является предметом дискуссий. Так, показано, что «новые» макрофаги отличаются более низкой экспрессией Tim4, а также экспрессией других 1730 генов (Bain et al., 2016; Gundra et al., 2017). В настоящее время показано, что уровень экспрессии Tim4 сильно зависит от вида, пола и возраста животного (Bain et al., 2020).
Популяция перитонеальных макрофагов человека складывается из двух субпопуляций (Bain and Jenkins, 2018). У человека резидентная тканевая группа макрофагов обладает высокой фагоцитарной активностью и характеризуется высокой экспрессией рецептора комплемента суперсемейства иммуноглобулинов (CRIg) и низкой экспрессией CCR2 (Hogg et al., 2020; Irvine et al., 2016). Перитонеальные макрофаги костномозгового происхождения у человека характеризуются фенотипом CRIglow, CCR2hi (Irvine et al., 2016).
В последнее время была предпринята попытка более детально охарактеризовать субпопуляции перитонеальных макрофагов у человека. В ходе исследования у здоровых женщин на основе дихотомии CD14/CD16 было выявлено три субпопуляции: CD14++CD16–, CD14++CD16+ и CD14hiCD16hi. При этом, судя по экспрессии GATA6, CD206 и HLA-DR, именно макрофаги с фенотипом CD14hiCD16hi являются резидентными зрелыми перитонеальными макрофагами человека (Ruiz-Alcaraz et al., 2018). Однако при различных патологических состояниях, в том числе циррозе печени и перитонеальных метастазах рака легких, не удалось однозначно установить соответствия между субпопуляциями перитонеальных макрофагов при патологии и норме (Chow et al., 2021; Ruiz-Alcaraz et al., 2016).
У мыши перитонеальные макрофаги также состоят из двух субпопуляций: большие и малые макрофаги (рис. 13.1). В условиях нормы среди перитонеальных макрофагов преобладают большие макрофаги (БПМ), содержащие большое число вакуолей в цитоплазме и имеющие высокий уровень экспрессии F4/80 и CD11b и низкий уровень экспрессии МНС-II (см. рис. 9.2). Помимо указанных маркеров, у них обнаруживается экспрессия Fc-рецепора CD64, CD49f (integrin-α6), лектина CD93 и Mer tyrosine kinase (MerTK) (Cassado et al., 2015). На основании экспрессии GATA6 считается, что именно данная популяция относится к эмбриональным макрофагам, является резидентной и самоподдерживающейся (Buechler et al., 2019). В условиях воспаления численность больших перитонеальных макрофагов резко снижается (Cassado et al., 2015).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 13.1. Динамика популяции перитонеальных макрофагов (Bain and Jenkins, 2018). В перитонеальной полости можно обнаружить два типа макрофагов: развивающиеся из эритромиелоидных предшественников стенки желточного мешка (Tim4+) и производные моноцитов, созревающих в красном костном мозге (Tim4–/+). Обе популяции макрофагов способны к поддержанию численности субпопуляции путем пролиферации, проходят окончательное созревание в сальнике. Макрофаги костномозгового происхождения могут созревать в перитонеальной полости под влиянием ретиноевой кислоты, выделяемой жировой тканью сальника. ДК — дендритные клетки
У мыши популяции макрофагов костномозгового происхождения соответствует популяции малых перитонеальных макрофагов (МПМ), на которую приходится 10% макрофагов перитонеальной полости. Фенотип малых перитонеальных макрофагов характеризуется F4/80lowMHC-IIhiICAM2–CD64–MerTK–GATA6–Tim4– (Buechler et al., 2019), что у человека соответствует популяции клеток с низкой экспрессией рецептора комплемента суперсемейства иммуноглобулинов CRIg и высокой экспрессией CCR2 (Hogg et al., 2020). В настоящее время показано, что малые перитонеальные макрофаги, как и большие, отличаются гетерогенностью по экспрессии Tim4 и CD11c (Sohn et al., 2019). Перитонеальные макрофаги мыши и человека отличаются по транскрипции некоторых факторов. К примеру, у человека уровень экспрессии Gata6 в CRIglow, CCR2hi в перитонеальных макрофагах выше, чем в аналогичных малых перитонеальных макрофагах мыши (Irvine et al., 2016).