Макрофаги эндометрия
В эндометрии располагается разнообразная популяция иммунных клеток, состав которой меняется в течение нормального менструального цикла (Thiruchelvam et al., 2013). Исследования, посвященные пространственным и временны́м изменениям в составе иммунных клеток эндометрия, указывают на то, что разные иммунные субпопуляции играют жизненно важную роль в регуляции повреждения и восстановления тканей эндометрия. Фаза пролиферации характеризуется инфильтрацией эндометрия немногочисленной популяцией иммунных клеток, представленных макрофагами, тучными клетками, Т-лимфоцитами и NK-клетками (Hogg et al., 2020), которые играют роль в регенерации и пролиферации функционального слоя (Hogg et al., 2020).
На протяжении менструального цикла количество макрофагов меняется, их число увеличивается и достигает пика в секреторную и менструальную фазы (Vallvé-Juanico J et al., 2020), что указывает на менструацию как на воспалительное явление (Critchley et al., 2001; Maybin and Critchley, 2015). В связи с тем что во время секреторной фазы увеличивается количество резидентных макрофагов (Bonatz and Hansrnannb, 1992), было высказано предположение, что макрофаги эндометрия могут быть критически важны для начала менструации, процесса десквамации, восстановления и реконструкции функционального слоя эндометрия, функции эндометриальных желез (Maybin and Critchley, 2015). Также было показано, что макрофаги в секреторную фазу активируют процессы ангиогенеза благодаря продукции клетками фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Предполагают, что увеличение количества макрофагов в фазе отторжения функционального слоя эндометрия может быть связано с фагоцитарной активностью, направленной на очистку ткани от клеточного дебриса, а также инициацией отторжения функционального слоя эндометрия благодаря продукции матриксных металлопротеиназ, разрушающих внеклеточный матрикс (ММР) (Hogg et al., 2020).
В связи с изменением активности макрофагов на протяжении менструального цикла меняются характерные маркеры, экспрессируемые макрофагами. А именно во время пролиферативной фазы макрофаги экспрессируют белок клеточной адгезии CD54, лектин CD69 и рецептор трансферина CD71 (Eidukaite and Tamosiunas, 2004), в секреторной фазе макрофаги продуцируют VEGF (McLaren et al., 1996) и участвуют в ангиогенезе, в то время как в менструальной фазе макрофаги участвуют в инициации десквамации, секретируя MMP-9, -12, -14 (Wei et al., 2020; Zhang X. and Nothnick, 2005).
Исходя из перечисленного, можно заключить, что популяция иммунных клеток в эндометрии гетерогенна, включает в себя несколько типов клеток, которые определяют функциональность этой динамической ткани. Следовательно, характеристика этих клеток и их взаимодействий необходима для понимания особенностей функционирования эндометрия при физиологических состояниях и при патологии (Vallvé-Juanico J. et al., 2020).
Макрофаги обнаружены во всех органах женской половой системы, при этом макрофаги способны реагировать на изменяющийся уровень эстрогенов и эстроген-связанных медиаторов и таким образом участвовать в поддержании гомеостаза органов женской половой системы в течение овариально-маточного цикла. Популяция макрофагов органов женской половой системы представлена как резидентными самоподдерживающимися макрофагами, заселяющими органы в ходе пренатального развития, так и макрофагами, принадлежащими к моноцитарному дифферону (Pepe et al., 2018).
Эстрогены воздействуют на клетки посредством двух внутриклеточных эстрогеновых рецепторов ESR1 (ERα) и ESR2 (ERβ), а также через G proteincoupled estrogen receptor 1 (GPER1). По некоторым данным, в макрофагах человека достоверно обнаружена экспрессия только генов Esr1 и Gper1, а рецептор ESR2 и прогестероновый рецептор отсутствуют (Trenti et al., 2018). По другим данным, в макрофагах и моноцитах человека обнаружены оба рецептора ERα и ERβ (Lang, 2004).
Макрофаги в эндометрии распределены неравномерно, их численность и плотность варьируют в зависимости от стадии менструального цикла. Во время стадии пролиферации макрофаги локализуются в строме поверхностного слоя эндометрия, окружая и проникая в просвет маточных желез. В фазе секреции количество макрофагов в эндометрии резко возрастает (Cousins et al., 2016). Показано, что количество CD14-макрофагов увеличивается примерно на 45% (Hunt and Robertson, 1996). В фазе пролиферации и начале секреции число макрофагов увеличивается за счет пролиферации резидентных макрофагов, в конце секреторной фазы отмечается миграция моноцитарных макрофагов в эндометрий. Предполагается, что во время фазы десквамации часть макрофагов мигрирует из эндометрия в лимфатические узлы или гибнет в результате апоптоза (Wira et al., 2014). Несмотря на то что у макрофагов обнаружены рецепторы к эстрогенам, считается, что эстрогены непосредственно не вызывают хемотаксис макрофагов в эндометрий, это опосредовано цитокинами, которые выделяются другими клетками под воздействием меняющегося уровня эстрогенов (Pepe et al., 2018).
Среди макрофагов эндометрия выделяют несколько популяций. Одна из них расположена ближе к поверхности эндометрия и, как предполагается, принимает участие в процессах десквамации и регенерации; другая популяция локализована в основном вокруг маточных желез (Thiruchelvam et al., 2013). Во время фазы пролиферации макрофаги эндометрия экспрессируют поверхностные белки (TFRC, CD69 и intracellular adhesion molecule 1), факторы ремоделирования матрикса, цитокины и факторы роста, что подготавливает эндометрий к возможной имплантации или индуцирует его десквамацию (Thiruchelvam et al., 2013).
Эстрогены оказывают множество эффектов на макрофаги. Предполагается, что эстрадиол может стимулировать пролиферацию макрофагов как напрямую, так и посредством других клеток, которые под влиянием эстрадиола вырабатывают митогены для макрофагов EGF и IGF-1 (Pepe et al., 2018). Даже в отсутствие медиаторов воспаления эстрогены вызывают экспрессию генов раннего и позднего ответа в макрофагах. В условиях воспаления эстрогены способствуют поляризации макрофагов в направлении М2-фенотипа, вызывают увеличение синтеза молекул, участвующих в ремоделировании межклеточного матрикса (протеазы, их ингибиторы) (Villa et al., 2015). Эстрогены также способны регулировать фагоцитарную активность макрофагов в зависимости от преобладающих факторов активации, как усиливать, так и подавлять фагоцитарную способность. Макрофаги способны поглощать железо посредством transferrin receptor 1 (TFRC) и CD163. Эстрогены усиливают поглощение ионов железа через активацию TFRC, а также за счет подавления синтеза гепцидина в печени (Pepe et al., 2018).