Глава 5. Вирусы и респираторное здоровье

Вирусы представляют собой весьма обширный и недостаточно изученный компонент человеческого микробиома, формируя виром человека. Уже подсчитано, что количество вирусов в составе организма человека превышает количество бактерий в 10 раз [1]. По некоторым оценкам, изучено только около 1% всех вирусов в организме человека, при этом анализ функций и свойств этих вирусов намного отстает даже от этого низкого процента знаний. Размер вирома млекопитающих неизвестен. В то время как наши собственные клетки примерно в 10 раз превосходят наш бактериальный микробиом, количество вирусов может быть еще в 10 раз больше. Только в образцах кала человека в норме содержится около 10⁸–10⁹ вирусов на грамм [1, 2]. Кроме того, виром человека постоянно обновляется за счет быстрой эволюции вирусов и поступления вирусов из окружающей среды (рис. 8).

Рис. 8. Компоненты вирома человека во взаимоотношениях с генотипом/фенотипом (адаптировано из [2])

Респираторные вирусы наиболее известны как возбудители острых инфекционных заболеваний, таких как острые респираторные вирусные инфекции и грипп. Однако теперь стало ясно, что дыхательные пути здоровых людей содержат огромное сообщество вирусов так же, как и бактериальные сообщества. Эндогенные ретровирусы универсально распространены в человеческой популяции, более того, они являются основой для регулярно происходящего включения вирусных генетических последовательностей в геном человека. Эти эндогенные ретровирусы были выделены из многих тканей человека, включая легкие [4]. Предполагается, что эти ретровирусные элементы проникли в человеческий организм в ходе эволюции человеческой ДНК, и неясно, имеет ли это явление определенное значение в возникновении заболеваний человека [5].

Второй основной компонент вирома состоит из бактериофагов, т.е. вирусов, которые инфицируют бактерии (рис. 9). В дыхательных путях разнообразие присутствующих там бактериофагов определяется в первую очередь видами, составляющими бактериальный компонент микробиома. Отметим, что бактериофаги представляют все больший интерес в качестве терапевтического подхода к лечению инфекций, вызванных высокоустойчивыми к антибиотикам бактериальными возбудителями. Кроме того, в других биологических нишах ранее были описаны вирусы, инфицирующие археи, а в дыхательных путях впервые они были подробно охарактеризованы в 2013 г. в образцах мокроты у пациентов с муковисцидозом [6].

Рис. 9. Компоненты вирома человека

При анализе вирома дыхательных путей использовались как мазки или аспираты из носоглотки [7–10], так и мокрота и даже эксплантированные легкие [11, 12]. Ранние исследования респираторного вирома были сосредоточены исключительно на ДНК-вирусах [11]. Учитывая, что многие важные вирусные патогены, такие как вирусы гриппа, рино­вирусы и РС-вирусы, представляют собой РНК-содержащие вирусы, анализ полного вирусного разнообразия дыхательных путей жизненно важен для продвижения вперед в понимании вирома человека.

Итак, вирусные сообщества в секрете дыхательных путей впервые были описаны в 2009 г. [11], хотя в этом исследовании были секвенированы только ДНК-вирусы, без попытки изучить широкий спектр РНК-содержащих вирусов. Последующие исследования показали, что, по-видимому, устойчивое сообщество вирусов находится в дыхательных путях в равновесии с иммунной системой хозяина, и это равновесие может быть нарушено вторжением внешних патогенных вирусов. Основные участники стабильного вирома дыхательных путей включают представителей семейства Anelloviridae, которые, кстати, были обнаружены в большинстве тканей организма человека, включая кровь [13]. В назофарингеальном вироме у здоровых людей также преобладали Anelloviridae, составляя более 89% прочтений секвенирования среди компонента небактериофагов.

Сегодня уже накапливаются данные о том, что респираторный виром отличается в здоровом состоянии и при болезни, хотя объем исследований пока невелик. В частности, было установлено, что виром в образцах мокроты у пациентов с муковисцидозом менее разнообразен, чем у здоровых лиц [11]. Кроме того, сравнили характеристики вирома носоглотки у детей с острыми заболеваниями с лихорадкой и в группе здоровых [7, 14]. Последнее исследование показало, что вирусная плотность в носоглотке была увеличена у детей при лихорадке. Хотя энтеровирусы и аденовирусы были наиболее распространенными вирусными видами как у больных, так и у здоровых детей, все же риновирусы встречались чаще в вироме здоровых детей без лихорадки, что подтверждает бессимптомное носительство этих вирусов как очень распространенное явление.

Известные патогенные респираторные вирусы, такие как вирус гриппа и РС-вирус, увеличивают риск отторжения легких после трансплантации [15, 16]. Ряд исследований показал, что Anelloviridae, включая Torque teno virus, доминируют в вироме образцов БАЛ и плазмы крови у реципиентов трансплантата легкого [17–21]. Выявленная связь ­между высокой плотностью Anelloviridae и сниженным риском отторжения легких, как полагают, говорит о воздействии иммуносупрессивной терапии, на фоне которой увеличивается репликация этих вирусов [18, 21].

Бактериофаги являются важным, но часто игнорируемым компонентом микробиома дыхательных путей. Бактериофаги играют важную роль в бактериальной экологии и эволюции почти во всех бактериальных сообществах, что может иметь прямое влияние на здоровье и патологию хозяина [22, 23]. Наиболее часто описываемые бактериофаги относятся к порядку Caudovirales, c 2-цепочечной ДНК, с хвостом и икосаэдрической формой головки. Бактериофаги способны оказывать сильное влияние на бактериальные популяции, включая контроль плотности популяции, изменение разнообразия и содействие эволюции бактерий. Жизненный цикл бактериофагов способен привести к гибели бактерий, а также репликация бактериофага может влиять на плотность бактерий. Например, было отмечено [24], что соотношение бактериофаг/бактерии в мокроте больных муковисцидозом отрицательно коррелировало с плотностью бактерий, подразумевая, что бактериофаги участвуют в регуляции численности бактерий в дыхательных путях. Кроме того, считается, что фаги обеспечивают «иммунитет, не связанный с хозяином», т.е. уменьшают уровень бактериальной колонизации слизистых оболочек.