1. Вариабельность генома ВИЧ-1. Генетическое разнообразие вируса

Вирус иммунодефицита человека отличается исключительно высокой вариабельностью своего генома. Это проявляется и на уровне человека, который заражен вирусом, и на уровне популяции.

Существует ряд причин высокой вариабельности ВИЧ. Первая причина заключается в том, что фермент обратная транскриптаза, которая создает копию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), используя вирусную РНК в качестве матрицы, совершает большое количество ошибок. В среднем частота ошибок работы фермента составляет 3–4 нуклеотидные замены на 100 000 присоединенных нуклеотидов [1]. Кроме того, было показано, что изменения в геноме вируса также появляются в результате работы факторов клеток человека APOBEC3G [2].

Еще одной причиной является высокая репликативная активность вируса. В течение одного дня, если пациент не принимает АРВ-препараты, в его организме появляется до 10¹⁰ новых вирусных частиц. При этом каждая частица отличается от другой в среднем на 1 нуклеотид, что приводит к появлению большого количества квазивидов [3].

Вирусу иммунодефицита также свойственна рекомбинация — обмен фрагментами генома различных частиц с образованием нового генома, отличного от обоих родительских. Это может происходить в тех случаях, когда несколько частиц проникают внутрь одной клетки [4]. В случае ВИЧ-инфекции частота возникновения рекомбинации очень высока. Согласно исследованиям, на один геном приходится три события рекомбинации за цикл репликации, то есть скорость рекомбинации выше, чем скорость возникновения мутации [5].

Высокое генетическое разнообразие вируса иммунодефицита отражено в современной классификации. В мире существуют ВИЧ 1-го и 2-го типа, генетически близкие друг другу на 60%. ВИЧ появился в результате межвидового перехода к людям вируса иммунодефицита ­обезьян (Simian Immunodeficiency Virus, SIV), обнаруженного в Западной и Центральной Африке у шимпанзе (SIVcpz) (ВИЧ-1) и дымчатых мангобеев (SIVsm) (ВИЧ-2) [6, 7]. В то время как ВИЧ-2 распространен преимущественно в Западной Африке, ВИЧ-1 распространен повсеместно.

ВИЧ-1 состоит из четырех генетических групп: M (main), N (non-M, non-O), O (outlier) и P (putative), которые возникли в результате независимых случаев передачи вируса от обезьян человеку и генетически отличны друг от друга приблизительно на 37,5% [8].

Распространение ВИЧ-1 группы O ограничено Центральной и Западной Африкой. Вирусы групп N и P обнаруживают в Камеруне [9].

Вирусы, относящиеся к группе М, распространены повсеместно. К ней относятся 10 различных субтипов, обозначаемых буквами A–D, F–H и К–L (рис. 1.1). Генетическое различие между субтипами составляет 25–35% [8]. Некоторые наиболее гетерогенные субтипы подразделяются на субсубтипы. Так, например, субтип А включает 6 субсубтипов, которые отличаются друг от друга на 7–10%.

Рис. 1.1. Современная классификация генетических вариантов ВИЧ-1

В случае инфицирования человека двумя вирусами, относящимися к различным субтипам, рекомбинация может привести к появлению нового генетического варианта, который будет называться циркулирующей рекомбинантной формой [Circulating Recombinant Forms (CRF)]. На 31.05.2022 в мире было описано 118 циркулирующих рекомбинантных форм (https://www.hiv.lanl.gov).

Различные генетические варианты ВИЧ-1 распределены на планете неравномерно, что вызвано особенностями их распространения из точки возникновения в новые регионы. Например, в Европе, Америке и странах Карибского бассейна превалирует субтип B (он выявляется с частотой 56%). Субтип С (17%) встречается в Южной Африке и Азии. Он также является наиболее распространенным вариантом в целом — более 50% случаев ВИЧ-инфекции вызвано вирусами ­именно этого субтипа. В других географических регионах распространены более редкие генетические варианты ВИЧ-1: субтипы F в Бразилии, Румынии и Е в Таиланде, а также в других странах Азии. В Африке представлены все субтипы, а также наблюдается наибольшее генетическое разнообразие по причине первоначального заражения человека именно в этом регионе.

Общемировое распределение генетических вариантов ВИЧ-1 представлено на рис. 1.2 (см. цв. вклейку).

Широкомасштабная эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации и странах бывшего СССР началась с распространения ­ВИЧ-1 субтипа А, известного также как IDU‐A (Intravenous drug users), так как эпидемия была связана с попаданием вируса в среду потребителей инъекционных наркотиков. В настоящее время данный вариант вируса классифицируют как субсубтип A6 (см. рис. 1.1) [10].

В разных регионах России циркулируют и другие генетические варианты ВИЧ. В Сибирском федеральном округе широко распространен CRF63_02AG (8,4%), варианты субтипа В (6,7%) выявляются повсеместно, субтип G (4,3%) наиболее часто обнаруживается в Южном федеральном округе (рис. 1.3 на цв. вклейке).

Однако до настоящего времени в связи с так называемым «эффектом основателя» в России суб-субтип А6 регистрируется наиболее ­часто (74,4%). Распределение различных генетических вариантов ­ВИЧ-1 на территории Российской Федерации представлено на рис. 1.3.

Важно отметить существование значительного генетического разнообразия на уровне индивидуума. Внутри организма человека, инфицированного ВИЧ, присутствуют так называемые квазивиды — вирусные популяции, представляющие собой частицы, имеющие генетически различные вирусные геномы [11]. Так, нуклеотидные последовательности вируса, выделенного от одного пациента, могут отличаться на 10% [12].

Генетическое разнообразие ВИЧ-1 значительным образом влияет на профилактику, диагностику и лечение ВИЧ-инфекции. Высокая скорость эволюции вируса не позволяет иммунной системе организма и АРВ-препаратам полностью уничтожить вирус. Кроме того, следствием высокой генетической изменчивости является возникновение ЛУ ВИЧ к АРВ препаратам.