Острые лейкозы представляют собой клональные заболевания, характеризующиеся блокадой дифференцировки и усиленной пролиферацией патологически измененных стволовых клеток крови или гемопоэтических клеток-предшественников нормальных зрелых клеток крови. По происхождению из того или иного ростка кроветворения заболевание подразделяется на острый лимфобластный (ОЛЛ) и острый миелоидный (ОМЛ). Критериий, позволяющий поставить диагноз острого лейкоза, — это содержание бластных клеток в костном мозге ≥20% общей клеточности. Изменения в нормальном функционировании клеточного цикла являются результатом мутации и изначально происходят на уровне костного мозга, однако острый лейкоз у детей — системное заболевание. Лейкозные клетки мигрируют из костного мозга в периферическую кровь и могут накапливаться в жизненно важных органах, таких как селезенка, печень, кожа, центральная нервная система и лимфатические узлы.
Разница между острыми и хроническими лейкозами определяется уровнем возникновения нарушений дифференцировки в системе гемопоэза и патологических механизмах изменений клетки. Хронические лейкозы возникают в результате гиперпролиферации достаточно зрелых, дифференцирующихся клеток, в которых нарушены механизмы запрограммированной клеточной смерти — апоптоза. При хронических лейкозах основной патологической единицей являются морфологически зрелые клетки крови или клетки с тенденцией к созреванию, в отличие от острых, при которых опухолевый субстрат представлен незрелыми бластами. Хронические лейкозы составляют менее 2% всех гемобластозов у детей.
Историческая справка
Первое описание больного лейкемией сделал французский врач Альфред Велпо (A. Velpeau), который в 1827 г. лечил 63-летнего пациента от сильной слабости, лихорадки, гепатоспленомегалии и мочекаменной болезни. Велпо отметил сходство крови этого пациента с жидкой овсянкой и предположил, что болезнь связана с определенными «белыми кровяными тельцами». Сам термин «лейкемия» (греч. λευκός — белый и αίμα — кровь) ввел в 1856 г. немецкий патолог Рудольф Вирхов (R. Virchow). В 1920-е годы, получив экспериментальные данные о патогенезе заболевания и первичности развития патологии в костном мозге, а не в периферической крови, а советские ученые В. Эллерман и И. Кассирский предложили новые термины «лейкоз» и «гемобластоз». В других европейских языках традиционный термин Вирхова «лейкемия» сохранился до сих пор.
Эпидемиология лейкоза у детей
Острый лейкоз, являясь наиболее частой опухолевой патологией у детей, составляет около 1/3 всех первично выявленных случаев. Заболеваемость острыми лейкозами колеблется от 44 до 50 случаев на 1 млн детей от 0 до 14 лет с пиком в возрасте 2–5 лет. При этом 75–80% пациентов — это дети с ОЛЛ. На долю ОМЛ приходится 15–20% случаев (классификации и различия между этими вариантами острых лейкозов приведены в табл. 28.1–28.4). Мальчики болеют чаще девочек, в соотношении примерно 1,2:1. По мере увеличения возраста наблюдается тенденция к снижению случаев ОЛЛ и нарастанию доли ОМЛ, который является наиболее частым острым лейкозом у взрослых с пиком заболеваемости в возрасте 60 лет. Исключение составляют дети от момента рождения до года, у которых наблюдается преобладание ОМЛ с прогностически неблагоприятными генетическими аномалиями.
Этиология и патогенез
Было описано множество гипотез относительно потенциальных причин развития острых лейкозов у детей, однако этиология первичных лейкозов в подавляющем большинстве случаев остается неизвестной. Принято считать, что в основе начала клоновых изменений клетки-предшественника лежат сложные взаимодействия между множеством генетических факторов и факторов окружающей среды. Все опухолевые клетки имеют одинаковые биохимические, морфологические, иммунологические и генетические характеристики, что доказывает их общее происхождение от общей мутировавшей клетки-предшественника.
В подавляющем большинстве случаев установить этиологический фактор заболевания у конкретного пациента невозможно, поэтому достоверно можно обсудить лишь некоторые факторы риска.
Воздействие ионизирующего излучения традиционно связывают с лейкозами. Известно, что заболеваемость ОЛЛ у детей в Японии резко возросла после ядерных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, в то время как у взрослых было отмечено повышение частоты возникновения ОМЛ. Использование лучевой терапии как самостоятельного метода лечения других злокачественных новообразований, так и в комбинации с химиотерапией алкилирующими агентами (циклофосфамид) и ингибиторами топоизомеразы II (этопозид, тенипозид) достоверно увеличивает частоту и риск развития вторичного лейкоза. Прежде всего это миелоидный лейкоз, обладающий характерными морфогенетическими признаками и неблагоприятным прогнозом, что позволило выделить вторичные лейкозы в самостоятельный вариант по современной классификации. Однако в настоящее время нет убедительных данных о влиянии небольших доз радиации (например, у радиологов, работников атомной промышленности, при проведении рентгенологических исследований) на развитие острого лейкоза у детей.
Предположение, что В-клеточный ОЛЛ может быть ассоциирован с инфекцией вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), особенно у лиц негроидной популяции, не нашло подтверждения, поскольку как ВЭБ-положительный, так и ВЭБ-отрицательный B-клеточные лейкозы имеют сопоставимые изменения на уровне генов, единые механизмы онкогенеза и одинаковый прогноз. Роль других вирусов в генезе острого лейкоза у детей, в частности ретровирусов, вызывающих лейкоз у лабораторных животных, а также ответственных за развитие Т-клеточного лейкоза у взрослых, не доказана.
Чаще всего острый лейкоз возникает у людей с определенными генетическими заболеваниями. Прежде всего речь идет о генетически детерминированных болезнях, при которых нарушена репарация ДНК, такие как анемия Фанкони, синдром Блума, синдром Неймегена и другие. Более высокий риск ОЛЛ зарегистрирован у детей с синдромом Беквита–Видемана, нейрофиброматозом и синдромом Швахмана. У детей с синдромом Дауна риск развития ОЛЛ, особенно ОМЛ, в 10–20 раз выше, чем в общей популяции. Дети с различными первичными иммунодефицитами, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит, Х-сцепленную агаммаглобулинемию, атаксию-телеангиэктазию, синдром Вискотта–Олдрича, а также дети, получающие постоянное лечение иммунодепрессантами, имеют повышенный риск развития лимфоидных злокачественных новообразований, включая ОЛЛ.
Менее чем в 1% случаев встречается наследственный, семейный лейкоз в пределах одного или нескольких поколений. Кроме того, риск развития заболевания у братьев и сестер детей с ОЛЛ в 2–4 раза выше, чем у неродственных детей. Риск развития ОЛЛ, особенно с транслокацией t(4;11) и перестройкой гена MLL-AF4, наиболее высок в первые годы жизни как у моно-, так и у дизиготных близнецов. С возрастом он снижается, а после 7 лет риск для здоровых близнецов приближается к стандартному в популяции. Имеются данные, свидетельствующие о том, что повышенная скорость внутриутробного роста плода и высокая масса тела при рождении (больше трех стандартных отклонений) — фактор риска для развития ОЛЛ. Предполагается, что патогенетическим механизмом выступают нарушения в функционировании инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), который является стимулятором роста и пролиферации клеток и мощным ингибитором апоптоза.