4.1. Иммуногенетика сахарного диабета 1-го типа
Сахарный диабет 1-го типа (СД1) — одно из наиболее широко распространенных и наиболее изученных аутоиммунных мультифакторных заболеваний человека. СД1 имеет выраженную генетическую основу [9]. В настоящее время известно более 60 генов-кандидатов предрасположенности к СД1 [49]. Наибольшее значение из известных генетических маркеров СД1 имеют гены HLA, расположенные на хромосоме 6р21.3 (локус IDDM1) [49, 52]. Гены HLA до 70% определяют генетическую основу СД1 [49]. Уже более 30 лет именно СД1 занимает основное место в разделе «HLA и болезни». Продукты генов HLA не только являются генетическими маркерами предрасположенности к СД1, но и выполняют функцию запуска аутоиммунного процесса, лежащего в основе заболевания [2, 5, 22].
В основе участия специфичностей HLA в развитии аутоиммунного процесса лежит феномен антигенной мимикрии — сходство или идентичность отдельных участков структуры возбудителей инфекционных заболеваний со структурами конкретных специфичностей HLA, присутствующих в геноме лиц, имеющих предрасположенность к СД1. Эта гипотеза нашла полное подтверждение, когда стало ясно, что именно гены HLA являются наиболее информативными маркерами предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний.
Дальнейший прогресс в данной области стал возможен в связи с разработкой и внедрением молекулярно-генетических методов генотипирования, которые позволили перейти на уровень непосредственного исследования генома HLA. Был выявлен ряд неизвестных
генов HLA, в том числе осуществляющих такой важнейший этап развития иммунного ответа, как процессинг и презентация иммунодоминантных пептидов, входящих в те или иные антигены. Это относится к пептидам, представляемым HLA-молекулами как класса I, так и класса II. Нарушение функции указанных молекул лежит в основе целого ряда заболеваний, в том числе и СД1, где имеются нарушения процессинга иммунодоминантных пептидов, а также экспрессия некоторых специфичностей HLA, участвующих в процессинге и презентации. Эти молекулы (в частности, HLA-DO и CLIP) экспрессируют ауто-HLA-пептиды на клеточных мембранах, что является одной из причин развития аутоиммунного процесса [77].
Эти данные позволяют по-новому пересмотреть результаты значительного количества работ, выполненных в 1980–1990-х гг. и посвященных роли аберрантной экспрессии антигенов тканевой совместимости в развитии аутоиммунных заболеваний, в частности СД1. В целом результаты этих работ, выполненных на экспериментальном и клиническом материале, свидетельствовали о возможности участия молекул МНС в патогенезе СД1. В первую очередь это относилось к молекулам HLA класса II, аберрантная экспрессия которых наблюдалась на клетках органов-мишеней аутоиммунного процесса, включая клетки поджелудочной железы животных и человека. Однако полученные результаты были неоднозначны. Наряду с данными о возможном участии аберрантно экспрессированных молекул МНС в развитии аутоиммунного процесса [41, 90, 121], были получены данные о том, что аберрантная экспрессия молекул тканевой совместимости может быть индуктором иммунной толерантности [35, 62, 69, 81, 86]. Современные возможности молекулярной иммуногенетики позволяют оценивать непосредственную роль молекул HLA и кодирующих их генов (в том числе HLA-DO, CLIP и др.) и устанавливать нарушения их функции, результатом чего может стать та или иная форма аберрантной экспрессии молекул HLA [77].
Если вопрос о роли аберрантной экспрессии молекул HLA в развитии СД1 и других аутоиммунных заболеваний до настоящего времени относится в основном к области гипотетических факторов развития аутоиммунного процесса и нуждается в проведении масштабных исследований на молекулярно-иммуногенетическом уровне, то роль антигенной мимикрии в развитии аутоиммунного процесса не вызывает сомнений. Большинство исследователей иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний, считают, что феномен антигенной мимикрии лежит в основе большинства, если не всех, аутоиммунных заболеваний. Примерами патологического эффекта антигенной мимикрии являются болезнь Чагаса и ревматическая лихорадка, вызываемые соответственно взаимодействием антигенов Trypanosoma cruzi и стрептококка с белками миокарда [132].
Основа этого феномена антигенной мимикрии непосредственно связана со структурой молекул главного комплекса тканевой совместимости. Многие возбудители инфекционных заболеваний человека имеют общие антигенные детерминанты с определенными участками конкретных специфичностей HLA. В результате развития нормального иммунного противоинфекционного ответа при повторном инфицировании происходит атака не только на болезнетворный агент, но и на собственные клетки организма. Подобный процесс может заканчиваться развитием генерализованного заболевания. Таким образом, индукторами заболевания являются антигены HLA, имеющие в своем составе иммунодоминантные пептиды, вызывающие перекрестную реакцию против мимикрирующих антигенов-возбудителей. Такие антигены HLA (и кодирующие их гены HLA) являются, как правило, маркером предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний. Около 70% маркеров предрасположенности к СД1 составляют антигены HLA. Все сказанное о роли генов HLA в предрасположенности и развитии СД1 можно в значительной степени отнести и к другим аутоиммунным заболеваниям человека.
Важная роль в генетической предрасположенности и устойчивости к СД1 принадлежит белкам, кодируемым HLA-DR4. HLA-DR4 является группоспецифическим белком. Он представлен несколькими десятками вариантов молекул, кодируемых соответствующими аллельными вариантами. Несмотря на минимальные межаллельные различия, определяющие третичную структуру молекул HLA, часть из них может выполнять функцию маркера предрасположенности к СД1, а часть, напротив, является маркером устойчивости к этому заболеванию. Этот факт открывает принципиально новые возможности как в прогнозе и диагностике развития заболевания, так и в его лечении [123].