Глава 88. Генные болезни
Генные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Общая частота генных болезней в популяции составляет около 1–2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается 1 случай на 1000 новорожденных, средней — 1 на 10 000 — 40 000 и далее — низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования их делят на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Известно более 5000 нозологических единиц (форм) моногенных болезней. Выявляют у 4–6% новорожденных; в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 14%. Частота моногенных болезней варьирует в широком диапазоне (табл. 88.1).
Таблица 88.1. Частота некоторых генных болезней
| Заболевание | Частота | Ген* |
| Синдром Мартина–Белл | 0,5:1000 | 309550, Xq27.3, FMR-X, X |
| МВ | 1:2000 | 219700, 7q31.2, CFTR, CF, ρ |
| Миодистрофия Дюшенна–Беккера | 1:3000–3500 у мужчин | 310200, Xp21.2, DMD, X-рецессивное |
Нейрофиброматоз
Реклингхаузена | 1:3000–5000 | Тип I — 162200,17q1 1.2, NF1 (VRNF, WSS), 9t;
тип II — 101000, 22q12.2 |
| Фенилкетонурия | 1:10 000 | 233910, GCH1, 600225, 14q22.1–q22.2; 261600, PAH, PKU1, 12q24.1 и др. |
| Гемофилия А | 1:1 000 000 | 306700, Xq28, F8C |
| Гемофилия В | 0,2:10 000 | 306900, Xq27.1–q27.2, F9, HEMB |
| Недостаточность α1-антитрипсина | 1:3000–20 000 | 107400, антиэластаза, ингибитор протеазы 1; 14q32.1, PI |
| Синдром Луи-Бар | 1:30 000–50 000 | 208900, КФ 5.99.1.3, ATM, 11q22–q23, ρ |
| Галактоземия | 1:35 000–50 000 | 230200, КФ 2.7.1.6, 230350, КФ 5.1.3.2, 230400, КФ 2.7.7.10 |
| Недостаточность Г-6-ФДГ | 1:4–20 у мужчин в некоторых популяциях | 305900, Xq28 |
* Генная характеристика включает: код из 6 цифр по каталогу наследственных болезней; ρ — аутосомно-рецессивное, R — аутосомно-доминантное, Х — сцепленное с Х-хромосомой наследование.
Классификация. В зависимости от типа наследования выделяют следующие группы моногенных болезней.
- Аутосомно-доминантные [нейрофиброматоз Реклингхаузена, семейная гиперхолестеринемия, синдром Марфана, дефект в системе комплемента (наследственный ангиоотек) и др.] Характерные признаки аутосомно-доминантного типа наследования:
- Заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев мутации de novo).
- Риск рождения больного ребенка при наличии заболевания у одного из родителей составляет 50%.
- Здоровые индивиды имеют здоровых потомков.
- У больного индивида болен один из родителей (кроме мутации de novo).
- Оба пола поражаются с одинаковой частотой.
- Аутосомно-рецессивные [синдром Луи-Бар, болезнь Тея–Сакса, галактоземия, МВ, ФКУ, адреногенитальный синдром, болезнь Гоше, мукополисахаридоз (кроме 2-го типа) и др.]. Характерные признаки аутосомно-рецессивного типа наследования:
- Родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда, т.е. заболевание прослеживается в родословной по горизонтали (в 1 поколении).
- У больного родителя могут родиться здоровые дети.
- Риск рождения больного ребенка равен 25% (соотношение больных и здоровых детей составляет 1:4).
- В случае кровнородственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличение количества больных в родословной.
- Х-сцепленные рецессивные (гемофилия А и В, синдром Леша–Нихена, недостаточность Г-6-ФДГ, мукополисахаридоз 2-й тип (синдром Хантера) и др.). Характерные признаки Х-сцепленного рецессивного типа наследования:
- Заболевание наблюдают у мужчин-родственников пробанда по материнской линии.
- Сыновья никогда не наследуют заболевание отца.
- У больного отца все дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями мутантного гена.
- Если женщина является гетерозиготным носителем мутантного гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина из них являются гетерозиготными носителями мутантного гена.
- Х-сцепленные доминантные (недостаточность орнитинкарбамоилтранс- феразы, Х-сцепленная гипофосфатемия и др.). Характерные признаки Х-сцепленного доминантного типа наследования:
- У больного пробанда обязательно болен один из родителей.
- У больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы.
- У больной матери равновероятно рождение больной дочери и больного сына.
- У здоровых родителей все дети будут здоровы.
- Больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.
Существует классификация моногенных болезней по органному и системному принципам, при которых учитывают классы болезней в соответствии с МКБ 10: нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой систем и др. Однако более распространена классификация с учетом типа и характера нарушений обмена веществ, вызванных наличием патологического гена. С учетом типа превалирующего нарушения обмена веществ выделяют следующие группы наследственных болезней: