Цели изучения
Уметь:
1. Использовать знания о путях синтеза и распада нуклеотидов для понимания патогенеза заболеваний, связанных с нарушением их метаболизма.
2. Объяснять действие противовирусных и противоопухолевых препаратов - ингибиторов ферментов синтеза рибо- и дезоксирибонуклеотидов.
Знать:
1. Функции нуклеотидов и их производных в обмене веществ у эукариотов.
2. Биосинтез и катаболизм пуриновых нуклеотидов. Нарушения, приводящие к развитию подагры и синдрома Леша-Нихена.
3. Биосинтез пиримидиновых рибонуклеотидов. Причины возникновения оротацидурии.
4. Образование дезоксирибонуклеотидов. Иммунодефициты, вызванные ингибированием синтеза дезоксирибонуклеотидов.
5. Ингибиторы синтеза рибо- и дезоксирибонуклеотидов как противовирусные и противоопухолевые препараты.
Нуклеотиды и их производные выполняют многообразные функции в организме, участвуя в:
• синтезе нуклеиновых кислот и нуклеотидных коферментов;
• реакциях запасания и использования энергии (АТФ, ГТФ, УТФ и т.д.);
• образовании активных форм углеводов (УДФ-глюкозы, ГДФ-маннозы), азотистых оснований (ЦДФ-холина), сульфата (ФАФС) и метионина (SАМ);
• трансдукции сигналов в клетку, являясь вторичными вестниками действия гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и других регуляторных молекул (цАМФ, цГМФ).
тема 10.1. биосинтез и катаболизм пуриновых рибонуклеотидов. заболевания, связанные с нарушением их метаболизма
1. Реакции образования пуриновых нуклеотидов начинаются с синтеза 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ), являющегося общим донором фосфорибозы в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. ФРДФ образуется из рибозо-5-фосфата и АТФ в реакции, катализируемой ФРДФ-синтетазой:
&hide_Cookie=yes)
2. Основным путем образования пуриновых нуклеотидов является синтез из простых предшественников (de novo).
В этом метаболическом пути свободное азотистое основание не образуется, а пуриновое кольцо формируется на остатке рибозо-5-фосфата при участии глицина, амидного азота Глн, α-NН2-группы Асп, СО2 и одноуглеродных производных: метенил- и формил-Н4-фолата (рис. 10.1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 10.1. Происхождение атомов С и N в пуриновом основании
Синтез первого пуринового нуклеотида - инозин-5'-монофосфата (ИМФ) включает 10 стадий и идет с затратой шести молекул АТФ. Все реакции протекают в цитозоле большинства клеток организма. Двумя последовательными реакциями ИМФ может превращаться в АМФ или ГМФ соответственно (рис. 10.2).
Регуляторной и скорость-лимитирующей стадией процесса является перенос амидной группы Глн на ФРДФ с образованием 5-фосфорибозил-1-амина, которую катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза.
Ткани, не способные к синтезу пуринов: эритроциты, полиморфно-ядерные лейкоциты и частично мозг - обеспечиваются нуклеотидами за счет их синтеза в печени.
3. Синтез нуклеозиддифосфатов (НДФ) и нуклеозидтрифосфатов (НТФ) происходит при участии АТФ и ферментов нуклеозидмонофосфат- или нуклеозиддифосфаткиназ (НМФ- и НДФ-киназы соответственно) (рис. 10.3).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 10.2. Синтез пуриновых нуклеотидов и его регуляция.
Перенос амидной группы Глн на ФРДФ и образование 5-фосфорибозил-1-амина катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза. Затем с аминогруппой 5-фосфорибозил-1-амина последовательно взаимодействуют остаток Гли, N5N10-метенил-Н4-фолат, еще одна амидная группа Глн, диоксид углерода, аминогруппа Асп и формильный радикал N10-формил-Н4-фолата. Синтезируется первый пуриновый нуклеотид - инозин-5'-монофосфат (ИМФ). На этом этапе метаболический путь раздваивается и ИМФ становится общим предшественником АМФ и ГМФ, каждый из которых получается в двух последовательных реакциях. В процессе синтеза АМФ из ИМФ используется энергия молекулы ГТФ, а при синтезе ГМФ - энергия АТФ. ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза, аденилосукцинат-синтетаза и ИМФ-дегидрогеназа - аллостерические ферменты, и их активность регулируется по механизму отрицательной обратной связи